白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物治疗进展期尿路上皮癌

王轩，斯璐，毛丽丽，迟志宏，盛锡楠，崔传亮，孔燕，唐碧霞，鄢谢桥，郭军（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物治疗进展期尿路上皮癌

王轩，斯璐，毛丽丽，迟志宏，盛锡楠，崔传亮，孔燕，唐碧霞，鄢谢桥，郭军
（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

目的 对于铂类治疗后进展耐药的进展期尿路上皮癌，目前并无标准有效的治疗方案。本研究意在通过回顾分析白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物在多线治疗后进展期尿路上皮癌的治疗效果，对临床治疗提供一定指导和帮助。方法 选取23例进展期尿路上皮癌患者纳入本单臂临床研究。治疗方案：白蛋白紫杉醇联合贝伐单抗或血管内皮抑素。结果 23例患者平均用药周期为3.0周期，2例患者获得PR（8.7%），9例患者获得SD（39.1%），总的疾病控制率（ORR）达21.7%。治疗的中位PFS时间为12.0周。血液学毒性为最常见的不良反应（52.2%)。至随访结束(中位随访时间7.0月)，22例患者死亡，中位生存时间7.0月。结论 白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物在多线治疗后进展期尿路上皮癌中有一定的治疗效果。该方案在进展期尿路上皮癌二线治疗中的疗效，尚需大样本临床研究进一步确认。

尿路上皮癌；二线治疗；抗血管生成药物

尿路上皮癌是一类化疗敏感性肿瘤。伴随含铂方案的联合化疗有效率高，但由于其有限的有效时间，故一线治疗失败后的挽救治疗方案对进展期尿路上皮癌的总生存有着至关重要的作用。

白蛋白紫杉醇是一类无溶剂的结构型紫杉醇，利用纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，其特殊转运机制（gp60-窖蛋白-SPARC）使得紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度。与普通紫杉醇相比，其治疗耐受性好，且不需要糖皮质激素进行预处理。本研究意在通过回顾分析白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物在多线治疗后进展期尿路上皮癌的治疗效果，对临床治疗提供一定指导和帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2006年6月～2013年12月，在本中心治疗的进展期尿路上皮癌，符合以下标准者纳入本回顾性临床研究，入组标准：（1）组织学证实的尿路上皮癌；（2）KPS≥60分；（3）良好的脏器功能；（4）至少接受过一线含铂方案的治疗；（5）AJCC 7版分期标准IV期。排除标准：（1）既往接受过含白蛋白紫杉醇方案的化疗；（2）无可测评病灶。

1.2 治疗方案及疗效评价 白蛋白紫杉醇(260 mg/m2Q28 d)联合贝伐单抗（5 mg/kg Q15 d)或血管内皮抑素（15 mg d1～14 Q28 d)。每28天评效，应用RECIST1.0标准进行疗效评定,SPSS16.0系统行统计分析。

2 结果

2.1 临床特点 23例患者，年龄41～79岁，平均年龄（60.0±10.0）岁，男女比例2∶1。高级别尿路上皮癌19例，其中2例伴有鳞状细胞分化，低级别4例。患者的ECOG PS 为0～2分，其中2分患者占11例（47.8%）。82.6%的患者治疗前存在脏器转移。23例患者中，18例患者为孤立肾，1例患者既往曾接受肾脏移植手术，43.5%的患者肌酐清除率小于60 mL/min。所有患者均接受一线以上铂类为主化疗，39.1%的患者既往曾接受二及二线以上治疗，且有7例患者既往治疗原发耐药。见表1。

2.2 疗效及不良反应 23例患者均接受了2周期及以上的白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物的治疗，其中贝伐单抗（19例），血管内皮抑素（4例），平均用药周期为（3.0±1.3）周期。23例患者均参与疗效评价，其中2例患者获得PR （8.7%），9例患者获得SD（39.1%），总的疾病控制率（ORR）达21.7%。共17.4%（4例）的患者治疗期间获得肿瘤缩小。见表2。

血液学毒性为最常见的不良反应（52.2%），3～4级血液学毒性发生率为21.7%，4例患者因血液学毒性脱落至少1周期治疗。其余常见的不良反应为：乏力65.2%，脱发69.6%，恶心呕吐56.5%，高血压17.4%。无治疗相关的死亡，治疗期间未观测到明确肾功能损伤，无患者因治疗相关不良反应需血液透析治疗。肾功能不全患者（eGFR＜60 mL/min)的平均治疗周期为2.8周期，与肾功能良好患者（3.2周期）差异无统计学意义（P＝0.749）。患者的肾功能情况对患者血液学毒性亦无显著性影，肾功能不全患者中，7例出现血液学毒性，肾功能良好患者为5例（P=0.757）。见表3。

表1 患者基本临床特征（n）Table 1 Patients Characteristic（n）

表2 入组患者疗效Table 2 Clinical response

表3 治疗相关不良反应Table 3 Treatment toxicity

2.3 预后 末次随访时间2016年3月，中位随访时间为7.0个月（1.0个月～39.0个月），治疗的中位PFS时间为12.0周（95%CI，8.02～15.98）。见图1。单因素分析显示，年龄，性别，病理分级均不是PFS的相关因素。但生存分析显示，对于既往化疗存在原发耐药的患者，白蛋白紫杉醇联合抗血管生成治疗的PFS时间仅为4.0周，而一线治疗无原发耐药患者这的PFS则为12.0周（95%CI，6.814～17.186），虽然差异无统计学意义（P＝0.053），但已可见部分差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

23例患者，至随访结束，共有22例患者因疾病进展死亡，中位OS时间为7.0个月（95%CI，3.893～10.107）。单因素分析显示，年龄，性别，病理分级及既往治疗疗效均不是OS的相关因素。

图1 患者PFS曲线Figure 1 PFS Curve

图2 患者既往原发耐药患者VS既往化疗敏感患者PFSFigure 2 PFS of Primary Drug Resistance vs.PFS of Chemotherapy Sensitivity

3 讨论

以铂类为基础的联合化疗方案在进展期尿路上皮癌的一线治疗中有效率较高[1]。虽然含铂的联合化疗方案MVAC（甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素，顺铂）在一线治疗中的客观有效率（ORR）高达70%，中位总生存（OS）可达10～16个月[2]，但仅有3.7%～15.0%的患者可获得长期的无病生存[3-4]。GP方案（吉西他滨，顺铂）联合化疗，有效率及总生存与MVAC方案相似，但安全性及治疗耐受均优于MVAC方案[5]。目前GP方案多用于进展期尿路上皮癌的一线治疗选择。

一线治疗失败后的挽救治疗方案仍是临床上亟待解决的问题。部分二线临床研究显示，无论是单药化疗还是联合化疗，有效率均仅有0%～30%，并且对总生存改善不理想[6-8]。且仅有少部分药物进入三期临床研究，如vinflunine。一项多中心三期临床研究，入组370例顺铂耐药的进展期尿路上皮癌患者，随机分组至vinflunine治疗组及最佳支持组。vinflunine的客观有效率为8.6%，vinflunine组和最佳支持治疗组的PFS分别为3.0个月及1.5个月（P=0.001),实验的终点并未达到，OS并未达到显著性差异（6.9个月 vs 4.3个月，P=0.04)。但因铂类耐药后尿路上皮癌治疗选择的局限，欧洲仍批准vinflunine作为进展期尿路上皮癌的二线药物[9]。美国及加拿大的临床实践中，通常将紫杉醇或多西紫杉醇单药作为二线治疗的选择，因其具有较好的耐受性。但该方案，总的有效率仅为10～13%，有效时间仅有2.0月[4]。

部分研究显示了白蛋白紫杉醇作为进展期尿路上皮癌的二线治疗的潜力，一项II期多中心临床研究，入组48例铂类耐药的进展期尿路上皮癌患者，总有效率达27.7%，其中1例患者获得CR，3个月及6个月的无进展顺存率分别为72.5%及49.0%[10]。

本Ⅱ期临床研究部分显示了白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物在铂类耐药后的进展期尿路上皮癌的治疗潜能。在毒性可控的情况下，总的肿瘤缩小率可达17.4%，而在至少3周期的化疗联合抗血管生成治疗后，总的疾病控制率（CR+PR+SD）可达47.8%，中位PFS时间为12.0周。一项吉西他滨用于既往治疗后的35例尿路上皮癌的研究中，ORR为22.5%,而中位生存时间达5月[6]。培美曲赛在一线进展期尿路上皮癌中，单药ORR为28%，而在同一个研究的二线治疗中，培美曲赛的单药ORR仅有[11]。而本研究中，39.1%的患者既往曾接受二及二线以上治疗，且有7例患者既往治疗原发耐药，ORR仍可达21.7%。

但本组患者仅有23例，且为单臂研究，尚需进一步大样本，随机对照研究进一步明确治疗效果。尿路上皮癌患者，尤其是术后患者及晚期患者，相当一部分伴有肾功能不全。药物的肾毒性，及在肾功能不全患者的应用情况尤为重要。本研究中，23例患者中，18例患者为孤立肾，1例患者既往曾接受肾脏移植手术，43.5%的患者肌酐清除率小于60 mL/min。本研究显示白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物治疗相关毒性可控，且对于肾功能不全患者毒性无显著增加。这使得白蛋白紫杉醇在进展期尿路上皮癌的二线治疗方面，有较大的选择余地。

白蛋白紫杉醇联合抗血管生成药物在多线治疗后进展期尿路上皮癌中有一定的治疗效果。不良反应耐受可，且对于孤立肾、肾功能不全患者不加重肾脏毒性。该方案在进展期尿路上皮癌二线治疗中的疗效，尚需大样本临床研究进一步确认。

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Study of Paclitaxel-albuminPlusAnti-angiogenesis in Patients withAdvanced Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium

Wang Xuan,Si Lu,Mao Li-li,Chi Zhi-hong,Sheng Xi-nan,Cui Chuan-liang,Kong Yan,Tang Bi-xia, Yan Xie-qiao,Guo Jun
(Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Renal Cancer and Melanoma,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing,100142,China)

Objective The treatment of patients with recurrent advanced transitional cell carcinoma of the urotheliumthat progressed after prior platinum-based chemotherapy remains an unmet clinical need.This study assessed the antitumor activity of paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesisas no-first-line treatment in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium,retrospectively.Methods 23 patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium were enrolled this single arm study.Patients

paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesis (Bevacizumabor Endostatin)treatment.Results The mean treatment of 23 patients were 3.0 cycles.2 patients had partial response（8.7%),9 patients had stable disease（39.1%).Overall response rate(ORR)was 21.7%.Median progression-free survival was 12.0 weeks.Hematologic leukopenia was the most common toxicity（52.2%).Until last follow up(median follow-up time 7.0 months),22 patients dead.Median overall survival was 7.0 months.Conclusion Paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesisis safe and active as no-first-line treatment in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium.Additional evaluation is still warranted.

Transitional cell carcinoma of the urothelium;Sencond-line treatment;anti-angiogenesis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.10.014

郭军，E-mail:guoj307@126.com