糖尿病合并急性脑梗死患者血清中细胞因子及同型半胱氨酸的关系研究

莫志怀+王俊峰+陈瑶+张雷+雷俊杰

摘 要 目的：探讨糖尿病合并急性脑梗死患者中细胞因子（M-CSF、ox-LDL、sICAM-1）及同型半胱氨酸（Hcy）与脑梗死的关系，为进一步明确糖尿病合并急性脑梗死的发病机制提供依据。方法：选取糖尿病合并急性脑梗死患者（A组）和非糖尿病性急性脑梗死患者（B组）各50例及体检健康对照者100名（C组），应用酶联免疫吸附测定法测定细胞因子和Hcy水平及彩色超声等进行检验并比较。结果：A组细胞因子和Hcy水平均较C组高（P<0.01）； Pearson关联性分析提示，细胞因子与Hcy无显著关联性（P>0.05）。结论：细胞因子及同型半胱氨酸在糖尿病患者动脉粥样硬化导致脑梗死过程中可能起重要作用；高同型半胱氨酸血症可能是导致脑梗死患者sICAM-1不同程度升高的原因之一。

关键词 急性脑梗死 糖尿病 可溶性细胞间黏附分子-1 氧化修饰低密度脂蛋白 巨噬细胞集落刺激因子 同型半胱氨酸

中图分类号：R587.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）11-0056-04

The relationship among cytokines and homocysteine in diabetes patients complicating with acute cerebral infarction

MO Zhihuai*， WANG Junfeng**， CHEN Yao， ZHANG Lei， LEI Junjie

（Department of Neurology， the Fifth Hospital affiliated to Sun Yat-sen University， Zhuhai 519000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the relationship among cytokines such as macrophage colony-stimulating factor（M-CSF）， oxidative modification of low density lipoprotein （ox-LDL）， soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） and homocysteine （Hcy） in diabetes with acute cerebral infarction so as to provide reference for further understanding the pathogenesis of diabetes with acute cerebral infarction. Methods： One hundred inpatients with acute cerebral infarction were selected and divided into groups A （with diabetes mellitus）and B （without diabetes mellitus） with 50 cases each. Meanwhile， one hundred healthy subjects were selected as group C （control group） from the department of physical examination. Cytokines and Hcy levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay and body examination was performed by color Doppler ultrasound. Results： Cytokines and Hcy levels were higher in group A than in group C （P<0.01）. Pearson correlation analysis showed that there was no significant correlation among cytokines and Hcy （P>0.05）. Conclusions： Cytokines and Hcy may play an important role in acute cerebral infarction caused by artery atherosclerosis in diabetes mellitus patients， and hyperhomocysteinemia may be one of the causes for the increased sICAM-1 in patients with cerebral infarction.

KEY WORDS acute cerebral infarction； diabetes； soluble intercellular adhesion molecule-1； oxidized low density lipoprotein； macrophage colony-stimulating factor； homocysteine

腦梗死在脑卒中最常见，约占75%，平均病死率10%～15%，致残率极高[1]。其发病机制比较复杂，目前认为脑梗死是遗传因素和环境因素共同作用的一种疾病，确定易感因子并进行防治是当前研究热点[2]。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocycsteinemia，HHcy）与糖尿病（diabetes mellitus，DM）均是导致动脉粥样硬化的重要危险因素，同型半胱氨酸水平以及糖尿病与脑梗死的相关性也越来受研究者关注，其发病机制及与细胞因子等炎性因素是否参与尚有待深入研究。本研究收集观察急性脑梗死合并糖尿病与非糖尿病性急性脑梗死两类患者，检测炎症反应相关细胞因子水平，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）以及同型半胱氨酸（Hcy），以期初步了解它们之间的相互作用及与脑梗死的关系，为进一步明确脑梗死的发病机制提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取我院2015年1月至2016年1月神经内科住院的急性脑梗死患者100例，其中男性51例，女性49例，年龄29～90岁，中位年龄56岁。对入院时初步诊断为急性脑梗死患者，按卫生部《第一批单病种质量控制指标》（卫办医政函〔2009〕425号）脑梗死质控指标由一名神经内科住院医师接诊评估诊治，再由两名主治医师以上医师按上述纳入标准及排除标准复核达标后入组观察。急性脑梗死患者按其是否合并糖尿病分为A、B两组各50例。A组为糖尿病合并急性脑梗死的患者，B组为非糖尿病性急性脑梗死的患者，选择健康体检者100例为对照C组。急性脑梗死诊断标准：参照1995年全国第四次脑血管病学术会议制定标准[3]，首次发病，起病1周内，经头颅CT或MRI证实。糖尿病诊断标准参照1999年世界卫生组织（WHO）公布的糖尿病诊断标准[4]。高同型半胱氨酸血症诊断标准参照2006年美国高血压协会（ASH）和脑卒中协会（ASA）发布的对于缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作患者的卒中预防指南[5]。符合急性脑梗死患者同时符合上述糖尿病诊断标准的患者定义为糖尿病合并急性脑梗死。排除标准：①发病时合并呼吸系统感染、泌尿系统感染等并发症的脑梗死；②有过颅内外动脉狭窄血管成形术者；③洼田饮水试验≥4级；④除动脉粥样硬化以外其他原因的缺血性卒中，如心源性脑栓塞、动脉炎、真性红细胞增多症、血小板增多症、脑淀粉样血管病、Moyamoya病、颅内血管畸形等；⑤发病时有严重的心脏病、心功能不全、呼吸衰竭、恶性肿瘤、消化道出血等患者；⑥精神疾病患者；⑦妊娠和哺乳期妇女。对照组为同期到体检保健科进行健康体检的正常人群100例，其性别、年龄与病例组相匹配。本研究获得我院伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

A组男性27例，女性23例，平均年龄为（58.92±11.26）岁。B组男性24例，女性26例，平均年龄（59.72±10.13）岁。选取同期体检科健康体检者100例为对照C组，其中男性24例，女性76例，平均年龄为（51.57±11.86）岁。

1.2.1 患者临床资料收集

记录病史及既往用药史，详细记录患者的全身性体检结果及神经系统检查结果。记录患者美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、洼田饮水试验评分等。

1.2.2 实验室及辅助检查

1）血脂、血糖、同型半胱氨酸等检测 纳入A、B两组的患者于入院后次日空腹抽血2 ml，采用酶法在全自动生化仪上测定血脂、血糖、肝肾功能等，采用荧光偏振免疫测定法（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）测定血清同型半胱氨酸。

2）血管超声检测 采用西门子Acuson 128XP/10c彩色超声显像仪，固定由专职超声技师一人完成颈动脉血管超声检查，并由另外一名高级技师复审后发报告。1.0 mm≤IMT≤1.2 mm定义为动脉壁增厚[6]。

3）血清M-CSF、ox-LDL和sICAM-I检测方法 试验组：于发病7 d内用干燥管采集患者空腹12 h后或者次日空腹肘静脉血3 ml；体检对照组：采取健康体检者空腹肘静脉血3 ml，分离血清（2 000×g，5 min），各留取100 ml共7支，置-80 ℃冰箱保存待用。应用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测M-CSF、ox-LDL和sICAM-1。操作严格按照试剂盒及仪器使用说明书进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血脂及血糖水平比较

A组甘油三酯（TG）水平较B组高、而总胆固醇（TC）水平较B组低（P<0.05）；A组低密度脂蛋白（LDL-C）和血糖（Glu）水平较B组高，但差异无统计学意义（P>0.05）；A组TG较C组水平低，但差异无统计学意义（P>0.05）；A组TC、Glu、高密度脂蛋白（HDL-C）和LDL-C水平均比C组高，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2 细胞因子及Hcy比较

A、B、C三组之间M-CSF、ox-LDL、sICAM-1和Hcy指标关系采用t 检验。

A组M-CSF、ox-LDL、sICAM-1和Hcy水平较B和C组高，差异有统计学意义（P<0.01，表2）。

2.3 Hcy与急性脑梗死相关细胞因子的关联性分析

Hcy与急性脑梗死相关细胞因子的Pearson相关分析结果提示：此项研究中M-CSF、ox-LDL、sICAM-1与Hcy的关联性分析无统计学意义（P>0.05，表3），M-CSF、ox-LDL、sICAM-1与Hcy无显著相关性。

3 讨论

脑梗死是多种高危因素长期相互作用的疾病。近年来，细胞因子、炎症因子、内皮细胞损伤、H型高血压成为临床研究热点，它们为高血压或糖尿病导致急性脑梗死的不同机制提供依据。

本研究结果显示，M-CSF、ox-LDL、sICAM-1、Hcy在急性脑梗死合并糖尿病患者动脉粥样硬化的发病机理中起重要作用，与国内外研究报道相符[7-11]。慢性糖尿病状态时的胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低及高血糖等导致血清C反应蛋白增高，引起血管内皮损伤，当内皮损伤后，内皮细胞表达细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等黏附分子增加，而高表达的黏附分子促进单核细胞黏附到血管内皮并迁移到内皮下间隙，这些单核细胞在吞噬ox-LDL或糖基化的低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞从而导致动脉粥样硬化发生与发展。高血糖状态下人体血液中肿瘤坏死因-α的含量会增高，目前被认为是高血糖导致血清sICAM-1增多的主要原因。在長期高血糖状态，白细胞活化率得到提高，通过血脑屏障毛细血管时，活化白细胞的变形能力差，其较易黏附于内皮细胞，血管阻力加大，易堵塞，由此形成微血栓，从而导致脑缺血或微梗死；脑缺血组织反之可促进sICAM-1的表达，形成恶性循环，进一步加重缺血性脑血管病的发生。

本研究中统计糖尿病合并急性脑梗死组Hcy水平较非糖尿病急性脑梗死组和健康体检对照组高，这可能提示糖尿病合并急性脑梗死患者更容易合并高同型半胱氨酸血症。血清中Hcy浓度较高与胰岛素水平也有着密切关联，在体内高糖环境下，Hcy可导致内皮细胞功能受损，血管舒张功能失调，降低细胞屏障功能，内皮细胞促凝增强，血细胞易于聚集黏附等，从而促进动脉粥样硬化及形成血栓性疾病。而损伤的内皮细胞可使细胞sICAM-1的表达上调，形成恶性循环，加剧缺血性脑血管病的发生。

本研究中M-CSF、ox-LDL、sICAM-1与Hcy的关联性分析，无统计学意义（P>0.05），提示Hcy在导致动脉粥样硬化致脑梗死过程中可能起独立致病作用，这与近年相关研究证实HHcy是动脉粥样硬化的独立危险因素，因其参与糖尿病大血管病变合并症的发生相符[12]。sICAM-1水平偏高这可能提示在糖尿病合并急性脑梗死患者中，患者存在高同型半胱氨酸血症同时，血管内皮功能损伤加重，释放入血中的sICAM-1增多，促进了糖尿病患者动脉粥样硬化。

综上所述，细胞因子M-CSF、ox-LDL、sICAM-1及同型半胱氨酸在急性脑梗死合并糖尿病时，可能起着不同的作用，对其进行深入研究可为更有效地防治脑梗死提供更充分的科学依据。

参考文献

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