原发性甲状旁腺功能亢进症与甲状腺疾病的关系探讨

修 磊 姜 涛 傅月玥

(首都医科大学附属北京世纪坛医院内分泌科，北京 100038)

· 临床研究 ·

原发性甲状旁腺功能亢进症与甲状腺疾病的关系探讨

修 磊 姜 涛*傅月玥

(首都医科大学附属北京世纪坛医院内分泌科，北京 100038)

目的 分析原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism， PHPT)病人伴发甲状腺病变的发病情况，探讨PHPT与甲状腺疾病的关系。方法 回顾分析84例PHPT病人资料，统计PHPT合并甲状腺病变的详细发病情况及PHPT对病人甲状腺功能的影响，使用SPSS 统计软件分析PHPT与甲状腺疾病的相关性以及PHPT对病人甲状腺功能的影响。结果 本组PHPT病例合并甲状腺疾病主要为结节性甲状腺肿(62/74)，其中单发结节性甲状腺肿25例(33.8%)，多发结节为37例(50.0%)，甲状腺髄样癌(medullary thyroid carcinoma， MTC)病人12例(16.2%)。PHPT病人总T4(total tetraiodothyronine, TT4)及游离T4(free tetraiodothyronine, FT4)浓度较正常成年人降低(P<0.05)。TT4及FT4均与甲状旁腺激素(serum parathyroid hormone, PTH)浓度呈负相关(P<0.05)。结论 PHPT病人甲状腺疾病高发，且TT4及FT4浓度较正常成年人降低，其原因可能与高PTH相关。

原发性甲状旁腺功能亢进症；甲状腺结节；甲状腺髓样癌；甲状旁腺激素

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)是第三大内分泌疾病[1-3]。它是以甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)浓度升高和高钙血症为主要特征的疾病[4-5]。目前国内外有大量研究[2, 6-9]表明PHPT伴发甲状腺疾病的发病率较高(17%～84%)。但病因目前尚不明确，且关于PHPT对病人甲状腺功能影响的研究鲜有报道。本文通过研究PHPT病人甲状腺疾病的发病情况，分析病人甲状腺功能的特点，并探讨影响甲状腺功能的可能因素，从而了解原发性甲状旁腺功能亢进伴发甲状腺疾病的特点，探讨原发性甲状旁腺功能亢进伴发甲状腺疾病的可能原因。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2010年1月至2014年4月间首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的84例PHPT 病人。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：按照2009年美国临床内分泌专家协会和内分泌外科协会(American Association of Clinical Endocrinologists/American Association of Endocrine Surgeons, AACE/AAES)规定的PHPT诊断标准筛选研究对象。(1)有反复性、活动性泌尿系结石；原因未明的骨质疏松，特别是X线示骨骼广泛脱钙、骨质疏松、骨纤维囊性改变；原因未明的恶心、呕吐；无法解释的神经精神症状，尤其伴有骨痛等；实验室检查有高钙血症(>2.6 mmol/L)，低磷血症(<0.8 mmol/L)，伴或不伴血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高，24 h尿钙升高。(2)无症状者血钙超过正常值0.25 mmol/L，或血PTH升高2倍以上。以上两者均可诊为PHPT。(3)经影像学检查，如颈部B超、CT、MRI或99 mTc-MIBI证实甲状旁腺肿瘤，定位诊断明确。排除标准：(1)因肾功能不全引起的继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)病人；(2)合并多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)病人；(3)维生素D或恶性肿瘤引发的高钙血症病人；(4)代谢性骨病，包括骨质疏松症、骨质软化症、骨性营养不良病人；(5)甲状腺肿瘤；(6)家族性低尿钙性高钙血症病人；(7)已知糖尿病或糖耐量异常病史。

1.3 研究方法

1.3.1 颈部超声检查

84例PHPT病人中有74例病人行颈部B超检查，对甲状腺、甲状旁腺及颈部淋巴结进行检查。图像采集用荷兰Philips公司生产的X MATRIX IU22彩色超声诊断系统，探头频率7.5 MHz，由1名超声学科医师以视觉判断方式对甲状腺及甲状旁腺进行定位，测量结节直径、结节成分(如：实性、囊性、囊实性)及评估回声反射性(如：低回声、等回声、高回声)，并对边界规则性、钙化、血流等进行评估。统计PHPT合并甲状腺病变的发病情况。观察PHPT病人甲状腺病功能特点。所有病人均经手术病理证实，病理类型诊断明确。

1.3.2 实验室检查

收集84例 PHPT 病人的甲状腺病理资料、病程、收缩压、舒张压、血甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、总T4(total tetraiodothyronine,TT4)、总T3(total triiodothyronine,TT3)、游离T4(free tetraiodothyronine,FT4)、游离T3(free triiodothyronine,FT3)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies, TGAb)、血钙、血磷、血清碱性磷酸酶(serum alkaline phosphatase，ALP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、血肌酐(creatinine，Cr)、血清镁、胆固醇、三酰甘油、24 h尿钙、24 h尿磷浓度，观察PHPT病人甲状腺功能特点，并分析PHPT病人甲状腺功能与血钙、血PTH等指标的相关性。同时本研究收集了同期于医院体检中心进行体检的100例健康成年人的血清TT4、TT3、FT4、FT3、TSH、TPOAb、TGAb浓度作为对照进行分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

84例PHPT病人中，男性18 例、女性66 例，诊断年龄23～84岁，男女性别比1∶3.67，55岁以上女性60.1%。其中甲状旁腺增生17例，甲状旁腺腺瘤54例，甲状旁腺癌13例，无多发内分泌腺瘤综合征。84 例病人均无颈部放射治疗史、放射线接触史及可疑家族史。

2.2 甲状腺形态学表现

74例PHPT病人行甲状腺超声检查，本组PHPT病例合并甲状腺疾病主要为结节性甲状腺肿(62/74)，其中单发结节25例(33.8%)，多发结节37例(50.0%)，同时伴有甲状腺髄样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)12例(16.2%)。所有病人均经手术病理证实，病理类型诊断明确。

2.3 实验室检查

2.3.1 PHPT病人甲状腺功能特点

73例病人行甲状腺功能检查，与同期100例正常体检者的血清各指标比较，TT4及FT4低于正常人，差异有统计学意义(P=0.045，0.020)。详见表1。

表1 甲状腺功能检查Tab. 1 Thyroid function tests

*P<0.05； TT4:total tetraiodothyronine;TT3:total triiodothyronine; TSH:thyroid stimulating hormone;FT3:free triiodothyronine;FT4:free tetraiodothyronine;TPOAb:thyroid peroxidase antibody; TGAb:thyroglobulin antibodies.#100 cases of normal adult thyroid function.

2.3.2 PHPT病人中低TT4、FT4与其他所有参数的相关性分析

用多元线性回归方法分析PHPT病人TT4、FT4与病程、血清PTH、血清ALP、空腹血糖、血Cr、胆固醇、三酰甘油、血镁、尿磷、尿钙等参数的相关性。结果显示：TT4与舒张压呈正相关，与病程、PTH、ALP、Cr呈负相关；FT4与尿磷呈正相关，与病程、血PTH、ALP、Cr、尿钙呈负相关。详见表2。

2.3.3 并发MTC的PHPT特征分析

将病人按是否伴发MTC分为两组，伴发MTC及不伴发MTC，结果如下：伴发MTC的PHPT病人较散发PHPT病人发病年龄小，血PTH、血钙、血肌酐、ALP、24 h尿钙、24 h尿磷浓度低，血磷浓度高，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表2 低TT4、FT4与其他参数相关性Tab. 2 Low TT4, FT4 and other related parameters

P<0.01; TT4：total tetraiodothyronine；FT4：free tetraiodothyronine；PTH：parathyroid hormone；ALP：alkaline phosphatase；CRE：creatinine.

表3 PHPT伴发MTC病人的相关参数差异比较Tab. 3 Related parameters of PHPT patients with comorbid MTC

3 讨论

本研究旨在评估PHPT伴发甲状腺疾病的发生情况，并对PHPT病人的甲状腺功能进行分析，试图对PHPT与甲状腺疾病的相关性进行分析。

本研究显示几乎所有的PHPT病人(99%)均患有甲状腺疾病，其中84%为甲状腺结节，16%为甲状腺髓样癌。PHPT与甲状腺疾病如此高的伴发率引人关注。近年来，国内外大量研究[7-8, 10-12]显示PHPT与甲状腺疾病二者存在相关性。甲状旁腺与甲状腺解剖位置关系密切，此外，甲状旁腺主细胞可分泌PTH升高血钙，而甲状腺C细胞可分泌降钙素(calcitonin，CT)降低血钙，二者协同1,25-(OH)2D3共同调节机体内血钙浓度以及内环境的稳态。有学者[12]推测甲状腺病变致C细胞分泌降钙素增加，从而拮抗PTH的作用，进而刺激甲状旁腺合成、分泌PTH增加，终致甲状旁腺病变发生[12]。在本研究入组的84例病人中，PTH浓度升高，考虑本组病人PHPT与甲状腺疾病如此高的伴发率可能与上述推测相关。也有学者[13]通过动物实验证实升高1,25-(OH)2维生素D3的浓度可以刺激TSH的产生，认为这可能是PHPT致甲状腺疾病的原因。本组病例TT4及FT4浓度降低，但TSH浓度并未发现异常升高，用上述原因无法解释。

PHPT与甲状腺髓样癌具有遗传相关性，二者在MEN Ⅱa中的伴发率可达到40%～80%[14-16]。目前关于甲状旁腺腺瘤与甲状腺癌的相关性研究有多种学说，有研究[17]认为是钙作为致甲状腺肿的因子作用于相关内分泌细胞，导致肿瘤的发生，还有研究[18]认为是甲状腺及甲状旁腺同时暴露于离子辐射导致二者并发肿瘤。但这些学说都不能很好地解释PHPT与甲状腺髓样癌并发的原因。在多发性内分泌腺瘤病Ⅱa型中，PHPT与甲状腺髓样癌有明显的遗传学相关性，因此对于降钙素及甲状旁腺激素间是否存在简单或复杂的反馈交互作用从而导致甲状腺与甲状旁腺疾病并发尚缺少相关的研究，PHPT伴发散发甲状腺髓样癌而不伴有其他基因相关的内分泌腺瘤病鲜有报道[19]。有研究[12]显示各种原因所致的慢性高钙血症会促进甲状腺C细胞的增生，而C细胞的增生可能是发生甲状腺髓样癌的癌前病变。那么PHPT所致高钙血症很可能就促进了甲状腺C细胞的增生，从而使甲状腺髓样癌的发生率明显增加。然而是否高钙血症被抑制后可以减少甲状腺C细胞的增生，从而减少甲状腺髓样癌的发生我们不得而知。

本研究共有74例PHPT病人行甲状腺超声检查，发现并发MTC的病人12例，本组所有PHPT病人均否认家族中有同时罹患MTC、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)和HPT的病人，所以根据国际突变协会定义的MEN Ⅱa的诊断标准，该12例PHPT合并MTC病人不符合MEN Ⅱa相关性PHPT的诊断。但是由于MTC是一种罕见疾病，在一般人群中的发病率极低，仅占甲状腺癌的4%～8%。而本组资料74例PHPT病人中发现12例伴发MTC，比例高达19.7%，说明本组PHPT病人同时患有MTC绝非偶然，并且该12例病人均未进一步完善其他内分泌腺体的相关检查，故不能完全排除患有MEN Ⅱa相关性PHPT的可能。研究[20]报道，MEN相关性PHPT与散发病例相比，在发病年龄、临床表现严重程度、合并症、病理类型等方面存在差异。将12例合并MTC的PHPT病人与62例散发性PHPT病人进行临床相关参数及临床表现的比较分析，结果显示：虽然两组之间相关参数差异无统计学意义，但是与散发PHPT病人相比，伴有MTC的PHPT病人具有与MTC相关性PHPT相似的特性，作为内分泌科及外科临床医师应提高对MEN临床罕见疾病的全面认知，增强对PHPT特别是具有上述特点的病人可能患有MEN的警惕性。

此外，本组资料显示PHPT病人的TT4和FT4较正常成人明显降低，并且二者与血PTH、血钙浓度密切相关，并且随着血PTH和血钙浓度逐渐升高呈显著降低趋势，而血PTH和血钙是影响病情严重程度的两个重要指标。通过病理学及血清学检查结果说明，PHPT病人病变恶性程度越高、病情程度越重，越容易出现TT4、FT4低代谢状态，说明TT4及FT4浓度具有提示临床PHPT病人病情严重程度的作用，也证实了PHPT病人临床上同时存在低T4综合征的可能。临床上可通过对甲状腺功能的监测，间接对病人病情程度、进展程度进行大致的评估和推测。

本研究表明，PHPT并发甲状腺疾病较常见，其TT4及FT4浓度较正常成年人降低，其原因可能与高PTH浓度相关。在PHPT的诊治中不能忽视甲状腺疾病的并存问题。在PHPT术前对甲状腺进行评估对于减少颈部二次探查的风险是很有必要的。在甲状旁腺功能亢进症刚发现时就对甲状腺进行筛查对于及时发现甲状腺恶性肿瘤并进行处理意义重大。

[1] Polyzos S A, Anastasilakis A D, Iakovou I P, et al. Primary hyperparathyroidism and incidental multifocal metastatic papillary thyroid carcinoma in a man[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol,2010, 54(6): 578-582.

[2] Kosem M, Algun E, Kotan C, et al. Coexistent thyroid pathologies and high rate of papillary cancer in patients with primary hyperparathyroidism: controversies about minimal invasive parathyroid surgery[J]. Acta Chir Belg,2004, 104(5): 568-571.

[3] Marcocci C, Saponaro F. Epidemiology, pathogenesis of primary hyperparathyroidism: Current data[J]. Ann Endocrinol (Paris),2015, 76(2): 113-115.

[4] Adler J T, Chen H, Schaefer S, et al. Does routine use of ultrasound result in additional thyroid procedures in patients with primary hyperparathyroidism? [J].J Am Coll Surg,2010, 211(4): 536-539.

[5] Khan A A, Hanley D A, Rizzoli R, et al. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus[J]. Osteoporos Int,2017, 28(1): 1-19.

[6] Gates J D, Benavides L C, Shriver C D, et al. Preoperative thyroid ultrasound in all patients undergoing parathyroidectomy? [J]. J Surg Res,2009, 155(2): 254-260.

[7] Arciero C A, Shiue Z S, Gates J D, et al. Preoperative thyroid ultrasound is indicated in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism[J]. J Cancer,2012, 3: 1-6.

[8] Cuhaci N, Ozdemir D, Polat B, et al. Concomitant thyroid lesions in patients with primary hyperparathyroidism[J]. Asian J Surg, 2016. Jan 10, pii: S1015-9584(15)00143-8. doi: 10.1016/j.asjsur.2015.10.006.

[9] Bentrem D J, Angelos P, Talamonti MS, et al. Is preoperative investigation of the thyroid justified in patients undergoing parathyroidectomy for hyperparathyroidism? [J].Thyroid,2002, 12(12): 1109-1112.

[10]Lee K A, Jin H Y, Baek H S, et al. Importance of careful Tc-MIBI interpretation in patients with thyroid cancer and primary hyperparathyroidism[J]. Korean J Intern Med, 2015, 30(4): 556-557.

[11]Yin X, Hu L, Wang X. Effects of thyroid cystectomy for primary hyperparathyroidism on immune function[J]. Pak J Med Sci,2016, 32(1): 215-220.

[12]Spanheimer P M, Weigel R J. Management of patients with primary hyperparathyroidism and concurrent thyroid disease: an evolving field[J]. Ann Surg Oncol,2012, 19(5): 1428-1429.

[13]Lindeman B M, Pesce C E, Tsai H L, et al. Lower vitamin D levels in surgical hyperparathyroidism versus thyroid patients[J]. Am Surg,2014, 80(5): 505-510.

[14]Moley J F, Skinner M, Gillanders W E, et al. Management of the parathyroid glands during preventive thyroidectomy in patients with multiple endocrine neoplasia type 2[J]. Ann Surg, 2015, 262(4): 641-646.

[15]于军霞, 欧阳兆强,张霞，等.甲状旁腺腺瘤并原发性甲状旁腺功能亢进症临床特点及误诊原因分析[J].临床误诊误治,2015,28(11):21-25.

[16]郭静霞, 任巧华,王欣,等.原发性甲状旁腺功能亢进症37例诊治分析[J].临床误诊误治,2014,27(4):32-34.

[17]Colombo C, Verga U, Mian C, et al. Comparison of calcium and pentagastrin tests for the diagnosis and follow-up of medullary thyroid cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(3): 905-913.

[18]Maia A L, Siqueira D R, Kulcsar M A, et al. Diagnosis, treatment, and follow-up of medullary thyroid carcinoma: recommendations by the Thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol,2014, 58(7): 667-700.

[19]Livolsi V A, Feind C R. Incidental medullary thyroid carcinoma in sporadic hyperparathyroidism. An expansion of the concept of C-cell hyperplasia[J]. Am J Clin Pathol,1979, 71(5): 595-599.

[20]Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2: achievements and current challenges[J]. Clinics (Sao Paulo),2012, 67 Suppl 1: 113-118.

编辑 陈瑞芳

Analysis of relationship between primary hyperparathyroidism and thyroid diseases

Xiu Lei, Jiang Tao*, Fu Yueyue

(DepartmentofEndocrinology,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Objective In order to investigate the occurrence of thyroid diseases in primary hyperparathyroidism (PHPT), and analyze the relationship between them. Methods We collected 84 admission cases which were diagnosed as PHPT from 2010 to 2014 in Beijing Shijitan Hospital of the Capital Medical University. Then we analyzed the morbidity of concomitant thyroid diseases and thyroid function. Results Totally 84 cases were diagnosed as PHPT both by surgical and pathological diagnosis. The largest thyroid disease was nodular goiter (62/74)，which included 25 single thyroid nodule (33.8%)，37 multiple thyroid nodules (50.0%). Besides, 12 cases accompanied medullary thyroid carcinoma (16.2%). Patients with PHPT had low level of total tetraiodothyronine (TT4) and free tetraiodothyronine (FT4)(P<0.05). TT4 and FT4 negatively correlated with serum parathyroid hormone (PTH) (P<0.05). Conclusion Concomitant thyroid diseases in patients with PHPT are arresting. Patients with PHPT have low level of TT4 and FT4, which may be closely related to PTH. We recommend the routine use of ultrasound in patients with PHPT to detect any concomitant thyroid diseases and thus determine the best surgical strategy.

primary hyperparathyroidism(PTH)；thyroid nodule；medullary thyroid carcinoma(MTC)；parathyroid hormone(PTH)

中国铁路总公司科技研究开发计划课题(J2016Z029)。This study was supported by Scientific and Technological Research and Development Plan of China Railway Corporation (J2016Z029).

时间：2017-06-09 17∶50 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170609.1750.050.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.022]

R582+.1；R581.3

2016-10-14)

*Corresponding author， E-mail：jiangtao960@126.com