血小板输注疗效预测模型在血液肿瘤患者临床用血管理中的应用*

唐浩 桂嵘

血小板输注疗效预测模型在血液肿瘤患者临床用血管理中的应用*

唐浩 桂嵘

血液肿瘤患者由于病程长且常存在出血风险，因此其输注血小板频率高。然而，反复输注血小板极易导致发生血小板输注无效。如果盲目输注血小板，不仅无法获得满意的输注疗效，还会导致宝贵的血液资源浪费。目前有一种可预测血小板输注疗效的模型—PEscore，综合考虑了包括患者临床基本特征及血小板相关特点在内的多种可影响血小板输注疗效的危险因素，对血液肿瘤患者的血小板输注疗效具有较好的预测性能，对其临床血小板输注实践具有很好的指导作用。

血液肿瘤 血小板 输注疗效 PEscore

除再生障碍性贫血、大剂量放化疗后及骨髓移植后等患者外，血液肿瘤患者也常需要输注血小板。血小板输注治疗血液肿瘤患者最早是用于急性白血病患者，20世纪50年代发现血小板输注可以显著降低急性白血病患者出血死亡率，到20世纪70年代和80年代，血小板输注成为骨髓衰竭并发血小板减少症患者的标准治疗方法，自那时起，该疗法逐步广泛应用，导致血小板的临床需求大量增加。目前，血小板是临床上常用的血液成分。血液肿瘤患者的血小板输注占所有疾病血小板输注的67%，其中大部分（69%）主要用于预防出血，据统计，在英国和美国每年大约有8%～9%的新发肿瘤为血液肿瘤，且近年来该疾病的发生率仍在不断增加[1]。血液肿瘤患者通常存在不同程度的血小板数量及功能上的异常，这更易导致患者出现全身皮肤黏膜和/或多个重要器官的出血，甚至会危及患者的生命。因此，预防性或治疗性输注血小板以防止患者出血是治疗血液肿瘤患者至关重要的手段之一[2]。

每一种血制品都有其相应的输注阈值，血小板也不例外。预防性血小板输注是指当患者血小板计数低于既定的输注阈值时，通常需要给予血小板输注。对于普通患者而言，PLT＜10×109/L时就需输注血小板以预防严重出血，然而，这并不能防止所有患者出血。发热、尿毒症、败血症、脓毒血症、低蛋白血症、近期进行了骨髓移植、近期发生出血、凝血异常和使用抗凝药物等因素都可能会增加患者的出血风险[3，4]，此时血小板的输注阈值应该适当提高，例如同种造血干细胞移植患者，血小板输注阈值为PLT＜20×109/L；对于发烧和使用抗凝药物的患者，荷兰指南（CBO）推荐将血小板输注阈值分别设定为20×109/L和50×109/L[5]，对此种情况，AABB[6]也建议采用更宽松的输注策略，但没有规定其特定的血小板输注阈值；而患者如果存在出血或需进行侵入性操作等特殊情况时，血小板输注阈值会更高。由于这些因素对血小板输注的影响还不明确，因此，基于不同专家制定的血小板输注指南在各国也存在不同。尽管如此，多项研究都表明对血小板减少症患者实施预防性输注血小板可以显著降低其出血的机率及严重程度[7，8]。但是，预防性血小板输注在帮助患者有效止血的同时也会带来一系列不良反应，轻到中度的不良反应包括寒颤、发热、荨麻疹，严重的不良反应主要包括同种免疫反应和输血相关传染性疾病，前者很可能会导患者在再次输注血小板时发生输注无效[9，10]。因此，对于血小板的输注临床医生应该权衡利弊，严格把控输注指征。

血小板减少症是血液肿瘤患者本身或治疗过程中最常出现的并发症，许多患者在血小板减少症期间存在明显的出血，因而常需要多次、反复预防性输注血小板以防止或改善出血及出血倾向，但是出血仍是造成血液肿瘤患者发病率和死亡率的重要原因[11]。国外一项大型研究表明，70%的血小板减少症患者在30天内会出现明显的出血（WHO 2～4级）及10%的患者出现严重或危及生命的大出血（WHO 3～4级）[12]，这一现象可能是这些患者反复输注血小板引起血小板输注无效造成的。吴擘颋[13]、刘桂芳[14]及杨眉[15]等的研究都表明血小板输注次数与血小板输注无效呈正相关，大量反复及既往大量反复输注血小板的血液肿瘤患者发生输注无效的概率约50%。多种因素可以影响血小板的输注疗效[16-20]，其中与患者相关的因素可以分为免疫因素和非免疫因素。免疫因素主要是患者体内存在血小板抗体（HLA抗体及HPA抗体）；而非免疫因素则包括发热、感染、败血症、脾肿大、DIC、肝素等药物的使用等。而与输注血制品特点相关的因素也同样可以影响输注疗效，这些因素主要包括血小板输注剂量、ABO相容性、储存时间、浓缩血小板的类型（单采或手工制备）和血小板的加工处理过程（病毒灭活、血浆去除、辐照等）。

血小板表达人类白细胞抗原（HLA-A，HLA-B）和人类血小板特异性抗原（HPA）。患者体内存在抗HLA抗体与血小板输注无效具有强相关性，但抗HPA抗体与输注无效之间的关系较HLA抗体弱。在广泛使用去白的血液成分以预防产生同种免疫之前，45%～70%的慢性输血患者体内都存在针对HLA-I类抗原的抗体。从血小板成分中去除白细胞可防止产生HLA同种免疫。用紫外线β或γ射线照射处理血小板也是预防产生HLA同种免疫的有效方法。对于因同种免疫（血小板抗体阳性）导致的血小板输注无效，可以进行血小板交叉配血试验以选择最优的血小板输注给患者。最近的推荐建议[21]，“对血小板输注耐受且具有HLA-I类抗体的再生障碍性血小板减少症患者应该接受HLA-I类或交叉配血试验筛选过的血小板进行输注以增加血小板计数。”

血小板输注后疗效主要包括输注有效和输注无效两种结果，其中输注有效是指血小板输注后其计数在安全范围内，且可预防严重出血。而输注无效是指患者在输注血小板后没有产生“适当的反应（appropriate response）”[10]，即多次血小板输注后其血小板计数增加值不理想[22]。血小板输注无效在血液肿瘤患者中相当常见，临床上评价血小板输注疗效的指标有很多，包括临床出血效果的改善、绝对血小板增加值（API）、校正血小板计数增加值（CCI）、血小板回收率（PPR）、血小板增加百分数（PPI）和输注间隔等指标[20]。其中临床出血效果的改善是评价血小板输注疗效的金指标，但由于患者出血的改善程度难以量化，因此临床上使用较为局限。因而API、CCI、PPR和PPI等可以定量的指标成为评价血小板输注疗效最常使用的指标（详见表1），特别是CCI。目前临床血小板输注无效一般是指在患者输注血小板1 h和24 h后，计算得到的CCI值分别小于7 500和4 500。与CCI相比，API不需要考虑患者的体表面积和血小板输注剂量，是一种更简单、更直接的评价指标，其可作为CCI的有效替代方法，然而，至今尚未建立基于API定义血小板输注耐受的统一最佳阈值[23]。上述所有指标都是输注血小板后对输注疗效进行评价，而不能提前预测血小板的输注疗效。

血液肿瘤患者比其他患者更易出现血小板输注无效，因此盲目输注血小板不仅无法获得满意的输注疗效，反而会浪费宝贵的血液资源。为了提高血液肿瘤患者血小板输注的有效性，Anna[24]等建立了一种基于患者临床特点和血小板特点可以预测血液肿瘤患者血小板输注疗效的评分模型—PEscore（Platelet Efficacy Score），详见表2，并对其预测的可靠性进行了验证。PEscore评分模型以15岁及以上的需预防性或治疗性输注血小板的血液肿瘤患者作为研究人群，综合考虑不同危险因素，这些危险因素包括患者相关特点（原发病的诊断、患者的性别及年龄、血小板输注次数、造血干细胞移植、血小板抗体检测及血小板交叉配血）和输注血制品的相关特点（血小板输注剂量、是否进行病原体灭活、是否进行血小板分离、血小板储存时间、血小板的类型及是否去除血浆等）。与上述提到的传统评价指标相比，PEscore评分模型更为全面。该模型是以API值作为血小板输注疗效的评价指标，在建模之前，对API是否能较好反应CCI值进行了分析，ROC曲线显示API cut off值为10.5×109/L时能很好的预测CCI值大于4 500。与其他研究结果一致[3-5]，Anna等通过PEscore模型发现，血小板输注疗效较差的相关患者特征包括存在血小板抗体、男性、患者所患疾病为骨髓增生异常综合征、慢性白血病和淋巴瘤；而与血小板输注疗效较差有关的输注血制品特征包括输注ABO不相容的血小板、储存天数的增加和血小板加工（血小板分离、血浆去除和病原体灭活）。再障、之前血小板输注次数少于25次及输注血小板剂量的增加等更有可能获得较好的血小板输注疗效。再障一般认为是较易发生血小板输注无效的高危因素，但Annad的研究却发现再障患者输注血小板的输注疗效较好，这可能与患者在确诊为再障后，严格根据输注指征输注高剂量的血小板有关。没有输注血小板的患者其得分一般小于10分，如果得分小于12分，则获得满意输注疗效的概率低于10%，如果得分为22或更高，则获得满意输注疗效的概率超过50%。总体来说，使用PEscore使患者获得满意输注疗效的可能性增加了29%。

表1 评价血小板输注疗效的常用定量指标

表2 PEscore 多因素logistic回归分析模型纳入因素

PEscore模型是通过大样本数据建立的，具有非常好的预测性能。易计算，并且是基于现成的信息，因此在临床实践中的使用非常简单。但同时也存在一些局限性。第一，没有评估该评分模型对最终结果如大出血的预测性能；第二，PEscore模型没有纳入可能影响输注效果的患者其他临床特点，例如脾肿大、发热、感染、持续治疗、女性妊娠的次数等；第三，该模型没有考虑血小板滤除白细胞及辐照等因素对血小板输注疗效的影响；最后，该模型是使用单个中心的数据建立并验证的，还需要更多的在其他单位来验证其预测性能和在其他患者中的应用。

PEscore作为首个综合考虑多种危险因素后建立的可预测血小板输注疗效的评分模型，对指导临床血小板输注治疗具有重要意义。它可以对每个患者及每份血小板的特点进行评分，比较全面的考虑到可能影响血小板输注疗效的所有因素，从而最大限度地提高成功输注的可能性。PEscore评分模型考虑到了血小板的输注间隔，因此可以帮助输血机构管理其库存、估计血小板生产和供应需求。我们可以在多中心合作的基础上进一步完善和验证PEscore评分模型在国内的应用效能，以期能帮助临床预测血小板输注疗效较差或输注无效的患者，加强其临床对症治疗和随访。

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R733 R331.1+43

A

1671-2587（2017）04-0313-05

2017-06-09）

（本文编辑：王虹）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.04.001

*本课题受国家自然科学基金（No.81573091），湖南省自然科学基金（No.2017JJ3467），中南大学研究生自主探索创新项目（No.2017zzts835）资助

410013 长沙，中南大学湘雅三医院输血科

唐浩（1993–），男，湖南湘潭人，硕士，主要从事输血临床与基础研究，（E-mail）1213808989@qq.com。

桂嵘（1977–），女，湖南长沙人，副教授，副主任技师，博士，博士生导师，博士后合作导师，主要从事临床输血医学研究，（E-mail）aguirong@163.com。