肠道菌群通过脑肠轴影响肿瘤的发生发展*

胥婧 刘齐雨 李可 康玉 徐丛剑

肠道菌群通过脑肠轴影响肿瘤的发生发展*

胥婧 刘齐雨 李可 康玉 徐丛剑

正常情况下，人体肠道内菌群保持相对稳定的状态，共生菌、益生菌和病原菌的比例维持相对稳定。肠道菌群失调可改变肠道内的生理环境，还能通过各种途径引起人体肠外组织器官生理状态的改变，甚至影响肿瘤的发生发展。脑肠轴是其中一条通路，由免疫、代谢、神经内分泌和迷走神经等途径构成。本文旨在讨论肿瘤和肠道菌群之间的关系以及肠道菌群通过脑肠轴的4条途径改变机体的应激水平，从而影响肿瘤发生发展的相关机制，同时就肠道菌群调控在肿瘤治疗中的作用进行了探讨。

肠道菌群 脑肠轴 慢性应激 肿瘤

AbstractUnder normal circumstances,the gut microbiota and the proportion of symbiotic bacteria,probiotics,and pathogens remain relatively stable,but dysbiosis in the gut can change not only the physiological environment of the intestine but also the physiological state of some distant tissues and organs.This condition can even lead to tumor development.Gut-brain axis is a pathway through which gut microbiota can influence tumor growth and is associated with other pathways,such as immune,metabolic,neuroendocrine,and vagal neural pathways.This paper reports the relationship between tumor growth and microbial groups in the gut and the mechanisms of gut dysbiosis inducing a chronic stress state via the gut–brain axis,which affects tumor development.This paper also presents the role of gut microbiota in tumor treatment.

Keywords:gut microbiota,gut-brain axis,chronic stress,tumor

肿瘤发生发展机制一直是研究的热点，受体内和体外多种信号通路直接或间接的调节，与机体的免疫代谢等生命活动密切相关。近年来，流行病学调查发现肠道菌群失调和肿瘤的发生发展存在一定的联系，不仅和肠道肿瘤相关，还和肠外肿瘤，如乳腺癌和肝癌等相互影响［1］，其相应机制的研究引起了广泛的关注。

人体肠道定植了与健康密切相关的近1014个细菌，是人体真核细胞数量的10倍左右［2］，主要分为共生菌、益生菌和病原菌3种，正常情况下这3种细菌之间维持相对稳定的状态。这些微生物通过辅助机体对食物中复杂多糖的酵解来调节机体的代谢，同时还在免疫系统的正常发育中发挥重要作用［3］，参与机体的生长发育。饮食、抗生素的使用和疾病等因素都会打破肠道菌群的稳态［4］，引起失调，不仅改变肠道内的生理环境，还能通过免疫和代谢等途径引起人体肠外组织器官生理状态的改变，从而影响相应肿瘤的发生发展，但具体机制还有待进一步研究。

近几年，研究表明肠道菌群能通过脑肠轴影响机体的应激水平和应激行为［5］。脑肠轴是肠道和大脑神经系统之间的双向调节通路，主要由免疫、代谢、神经内分泌和迷走神经等4条途径构成［6］。在小鼠模型中肠道菌群和焦虑应激行为存在直接的联系，而在炎性肠病受试者中将肠道菌群和应激障碍相联系所得到的研究数据和动物模型的结果一致［7］。将抑郁患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，会使小鼠产生类似于抑郁个体的生理学特征，出现一些抑郁表型，如快感缺乏和焦虑样行为［8］。而研究表明紧张、焦虑和抑郁等慢性应激状态与肿瘤的发生发展密切相关，通过交感神经系统和神经内分泌系统明显影响肿瘤的生物学行为及预后［9］。本文将讨论肿瘤和微生物组之间的关系以及肠道菌群通过脑肠轴影响肿瘤发生发展的相关机制研究。

作者单位：复旦大学附属妇产科医院中西医结合科（上海市200011）

1 脑肠轴通路

目前已有的研究表明，脑肠轴主要包括免疫、神经内分泌、迷走神经和短链脂肪酸4条主要途径［6］（图1）。

图1 肠道菌群通过脑肠轴影响肿瘤进展的相关通路Figure 1 Pathways of gut microbiota affecting tumor progression via the gut-brain axis

1.1 免疫途径

肠上皮细胞和免疫细胞表面存在模式识别受体，与细菌相关分子结构，如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等结合，释放细胞因子等相关免疫活性物质［10］，透过肠上皮屏障影响免疫系统和炎症的发生。肠道慢性炎症会引起小鼠的焦虑样行为，伴有下丘脑脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表达水平的下降，而益生菌长双歧杆菌的使用能明显逆转焦虑行为并且恢复BDNF的表达［11］，可见肠道微生物能通过免疫相关因子调节神经系统的功能，影响机体的应激水平。研究表明，慢性应激能通过交感神经系统和神经内分泌系统产生的儿茶酚胺、肾上腺皮质激素等因子显著影响肿瘤的发生发展以及预后［12］。

1.2 神经内分泌途径

神经内分泌途径最主要的组成部分是下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴。HPA轴在应激状态中主要介导肾上腺皮质激素的分泌。而肠道菌群在HPA轴的正常发育过程中不可或缺，正确的肠道定植才能确保这条应激相关信号通路的形成［13］。无菌小鼠存在一定的抗焦虑行为，和无特定病原微生物的对照小鼠相比，基础HPA轴的活性在束缚应激条件下明显升高，血清皮质酮的水平明显升高，但用婴儿双歧杆菌进行干预后，能重建肠道菌群从而使HPA轴对束缚应激的反应恢复正常［14］。研究表明应激相关激素能促进肿瘤细胞的生长，如乳腺和前列腺肿瘤细胞，还能促进卵巢癌细胞的细胞-基质黏附，并且关于应激激素影响肿瘤细胞迁徙和转移的研究也越来越多［15］。肠道菌群失调引起的HPA轴过度活跃导致的应激激素升高能通过促进肿瘤细胞的生长转移，抑制细胞的免疫功能等影响肿瘤的进展。

在抑郁的动物模型中，γ-氨基丁酸（γ-aminobu⁃tyric acid，GABA）受体在额叶皮质的表达变低，而在鼠李糖乳杆菌喂养后的动物模型中，GABA的表达有所增加［16］。有研究表明，GABA受体激动剂能抑制肠癌的转移［17］。并且，GABA还能抑制血清和肿瘤中的去甲肾上腺素、肾上腺素和皮质醇的水平，在治疗肺癌时还能出现逆转慢性应激的效应［18］。而肠道益生菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等能产生神经递质GABA作用于脑肠轴［19］，抑制应激相关激素的水平，抑制HPA轴和交感神经系统两条通路，逆转机体的慢性应激状态，从而抑制肿瘤的发展。

1.3 迷走神经途径

迷走神经能作为连接肠道和大脑神经功能的纽带，将肠道菌群失调的信息传递到大脑，引起机体的焦虑和抑郁等慢性应激情绪，从而影响肿瘤的进展。迷走神经刺激被认为是治疗部分耐受性抑郁患者的一种方法，表明迷走神经在调节情绪行为中的重要作用［20］。研究表明，鼠李糖乳杆菌能改善大鼠的焦虑、抑郁行为并且降低应激导致的皮质酮水平，但是这种对行为和生理反应的作用需要依赖迷走神经，迷走神经切断术后的大鼠不能观察到上述行为和神经化学方面的改变，故迷走神经切断术能抑制鼠李糖乳杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用［21］。肠道菌群对机体慢性应激水平的改变必须依赖于迷走神经的存在，具体机制目前尚不明确。

1.4 短链脂肪酸途径

短链脂肪酸是肠道乳杆菌和双歧杆菌等益生菌酵解未消化吸收的碳水化合物形成的代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等。研究表明，短链脂肪酸能穿过肠黏膜进入系统循环，调节小神经胶质细胞的成熟过程和功能［22］，而小神经胶质细胞作为脑组织中的巨噬细胞，对大脑的正确发育具有重要作用，在神经精神疾病的病理过程中发挥重要作用［22］。小神经胶质细胞正常功能和结构的缺失会导致抑郁和相关的神经可塑性及神经发生过程的受损，所以部分形式的抑郁症被认为是小神经胶质细胞疾病［23］。肠道菌群数量不足会造成小神经胶质细胞缺陷，这种缺陷通过重新定植复杂的肠道菌群种类能恢复小神经胶质细胞的部分功能［22］。肠道菌群的失调，益生菌比例的降低，肠道菌群丰度不够等情况会导致循环中短链脂肪酸浓度降低，导致小神经胶质细胞形态和功能发育障碍，从而引起抑郁等慢性应激状态，通过应激相关途径影响肿瘤的发展及预后。

综上所述，肠道菌群可能通过脑肠轴的4条途径改变机体的应激水平，从而影响肿瘤的进展。

2 肠道菌群调控的临床前研究

目前，用于控制肠道菌群的方法主要为口服益生菌［24］、饮食控制［25］和粪菌移植［26］。

2.1 辅助肿瘤治疗临床前研究

肠道菌群用于辅助肿瘤的治疗已有相关研究出现。Lida等［27］研究微生物群对免疫治疗（CpG寡核苷酸）和奥沙利铂功效的影响，发现两种疗法在缺乏微生物群的荷瘤小鼠中功效降低，可见微生物对于激活肿瘤的先天免疫应答的重要性。还有研究发现微生物群对用环磷酰胺处理的荷瘤小鼠具有相似的作用，但在上述情况下，微生物促进的是针对肿瘤的适应性免疫应答［28］。肿瘤的免疫应答依赖肠道微生物的存在，抗生素治疗或者无菌小鼠对CTLA-4的免疫治疗无反应，该缺陷通过用脆弱杆菌灌流，脆弱杆菌多糖免疫或过继转移脆弱杆菌特异性T细胞解决［29］。类似的效果在PD-L1的免疫治疗中也有发现，黑色素瘤生长小鼠具有独特的共生菌群，自发性抗肿瘤免疫能力存在差异，但这种差异在粪菌移植后能被消除，单独口服双歧杆菌将肿瘤控制到与PDL1特异性抗体治疗相同的程度，而联合治疗几乎能完全消除肿瘤的生长［30］。现有数据均表明，操纵微生物群能调节肿瘤的免疫应答及治疗，是否通过脑肠轴的免疫途径，还亟需进一步的临床研究验证。

2.2 减少肿瘤治疗不良反应

除了辅助肿瘤的免疫治疗，还能通过减少肿瘤治疗的不良反应而增加肿瘤治疗的效果。目前，化疗在肿瘤患者中越来越常见，杀灭肿瘤细胞的效果显著，但伴随的不良反应也相对较多，其中胃肠道反应最为常见，表现为恶心呕吐、食欲不振等［31］，被认为是化疗对脑肠轴产生不利影响的前驱症状，与脑肠轴的激活相关［32］，会影响肿瘤的预后和患者的生存质量，降低化疗的疗效和依从性。有研究还强调化疗导致的脑肠轴相关症状的产生可能是因为影响了迷走神经的功能［32］，可能和相关神经递质有关。所以脑肠轴对于控制肠道不良反应，改善化疗后的生存质量，增加化疗的疗效具有重要的意义。

3 结语

关于肠道菌群和肿瘤之间的研究日益增多，但是肠道菌群的差异是影响肿瘤进展的因素，还是肿瘤病理生理改变造成的一种结果，目前尚无确切统一的结论。而肠道菌群影响肿瘤进展，调节肿瘤治疗效果的研究大多局限于动物实验，推广到人体还需谨慎［7］。

本文主要讨论了肠道菌群通过脑肠轴途径改变机体应激水平从而通过HPA轴和交感神经系统影响肿瘤进展的机制，旨在为肿瘤发生机制的研究提供新的思路以及为肿瘤的临床治疗提供新的方向。

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（2017-02-14收稿）

（2017-08-14修回）

（编辑：武斌 校对：孙喜佳）

Influence of gut microbiota on the development of tumor via the gut-brain axis

Jing XU,Qiyu LIU,Ke LI,Yu KANG,Congjian XU

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.160

Correspondence to:Yu KANG;E-mail:yukang@fudan.edu.cn

Department of Chinese and Western Integrative Medicine,Fudan University Affiliated Obstetric and Gynecology Hospital,Shanghai 200011,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472423)and the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(No.14430723000)

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81472423）和上海市科委基金项目（编号：14430723000）资助

康玉 yukang@fudan.edu.cn

胥婧 专业方向为卵巢癌和慢性应激的相关研究。

E-mail：doctor_xj@163.com