重症肌无力患者的注意网络功能研究

李晨晨 田仰华 汪凯 吴君仓

重症肌无力患者的注意网络功能研究

李晨晨 田仰华 汪凯 吴君仓

目的探讨重症肌无力(myasthenia gravis，MG)患者注意功能是否受损及其受损特点，并进一步分析其影响因素，对MG注意缺陷的可能神经机制进行推测。方法选取安徽医科大学第一附属医院门诊及住院的MG确诊患者26例，并选取来自同期健康体检中的健康查体者40名作为对照。比较两组简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分、数字广度(digit span，DS)、词语流畅性(verbal fluency test，VFT)、抑郁自测量表(self-rating depression scale，SDS)评分差异，采用注意网络测验(attention network test，ANT)方法对受试者的注意功能受损情况进行检测。结果MG和对照组间MMSE、DS、VFT、SDS评分差异无统计学意义(均P>0.05)；两组间ANT总平均反应时间(RT)及总平均正确率差异无统计学意义(均P>0.05)；MG组的定向网络效率与对照组比较减低(t=-4.198，P<0.01)，而两组间警觉网络与执行网络差异比较无统计学意义(均P>0.05)。结论MG患者存在注意功能损害，表现为定向网络异常，而警觉网络与执行控制网络保留正常，提示患者可能存在中枢胆碱能系统损害，推测MG患者存在认知功能障碍。

重症肌无力；认知；注意网络

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种累及神经-肌肉接头突触后膜烟碱样乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病，可发生于任何年龄。随着对MG认识的深入，学者们逐渐发现MG患者除存在肌无力症状外，还可出现癫痫发作、睡眠障碍、情感障碍、精神异常及认知损害等症状[1]。近年大量研究发现，MG患者存在认知功能损害，特别是记忆、学习、执行功能、反应流畅性、信息处理等方面。为了对不同的注意网络进行评估、测量，Fan等设计了注意网络测试(attention network test，ANT)[2]，该方法能快速有效地测验警觉、定向、执行控制3个注意网络，已被广泛运用于健康人、阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、人格障碍以及抑郁患者的研究[3-4]。但目前尚未检索到有关ANT用于MG患者研究的报道。该研究利用ANT对MG患者的注意功能进行初步评估，旨在观察MG患者注意功能是否受损及其受损特点，并初步探讨MG患者发生注意缺陷的可能神经机制。

1 对象和方法

1.1研究对象收集安徽医科大学第一附属医院2011-5—2011-12门诊及住院治疗的MG患者26例(MG组)，其中男9例，女17例，年龄18～50岁，平均(38.11±11.58)岁；受教育年限7～13年，平均(10.38±1.77)年。入组标准为：(1)年龄在18～50岁；(2)视、听能力正常，右利手；(3)符合《实用神经病学》第3版MG的诊断标准[5]：(4)Osserman分型Ⅰ型～Ⅱa型；(5)MMSE评分均在≥24分。排除标准：(1)药物滥用、精神障碍及患有影响认知功能的器质性脑病患者；(2)存在心、肝、肺、肾等严重全身性疾病；(3)存在影响视力的眼科严重疾病患者；(4)检查不合作者。正常对照组来自同期健康体检中心的年龄、性别、文化程度、家庭背景等人口学基本特征与MG患者相匹配的健康成年人共40名，其中男18名，女22名，年龄18～48岁,平均(34.85±9.23)岁；受教育年限7～19年，平均(10.60±2.77)年。本研究取得所有被试者及其家属的知情同意，符合伦理学标准。

1.2方法

1.2.1测量工具及评定方法：受试者在无干扰环境下，由同一测试者对其进行测试，测试项目包括MMSE、词语流畅性(verbal fluency test，VFT)、数字广度(digit span，DS)、抑郁自测量表(self-rating depression scale，SDS)、ANT。

1.2.2ANT：(1)ANT的实验范式与刺激：按Fan等[2]设计的ANT方法评估MG患者注意的警觉、定向和执行控制3个网络功能。ANT实验范式采用文献[6]方法，应用E-Prime实验软件编程，台式电脑完成实验，电脑屏幕呈现刺激，其中包括注视点、暗示、靶刺激。分5个步骤：第1步屏幕中心出现一个注视点，呈现400～1600 ms；第2步呈现暗示100 ms；第3步中心的注视点呈现400 ms；第4步要求反应的靶刺激呈现，当被试者按键反应后靶刺激立即消失，但这段时间不超1700 ms；第5步屏幕中心呈现注视点，每一个试验程序总时间为4000 ms，整个试验过程中注视点一直呈现于屏幕中心。计算机记录被测试者的反应正误和时间，因为反应时间(reaction time,RT)可被暗示干扰和靶子的状态所影响，通过测定不同网络状态下的RT来评估注意网络。正式试验包括312次，在正式试验进行前练习24次，共336次试验，约30 min，分为3个阶段，被测试者于试验间期可休息。(2)试验任务：试验前用既定的指导语让被试者熟悉试验的目的、要求及注意事项。试验进行过程中，被测试者眼睛距屏幕60 cm，并一直盯着屏幕中心的注视点，双手的食指分别置于键盘的左右反应键上，要求被测试者正确并迅速判断靶子的朝向。记录被测试者的RT和正确率。(3)注意网络效率计算：警觉网络效率=RT无暗示条件-RT双重暗示条件，该数值越大提示警觉作用越强。定向网络效率=RT中心暗示条件-RT有效空间暗示条件，数值越大提示定向网络效率越高。执行控制网络效率=RT方向不一致的靶刺激条件-RT方向一致的靶刺激条件，该数值小提示执行控制功能强。

1.3统计学处理采用SPSS17.0软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组均数间比较采用t检验；计数资料采用卡方验；MG患者临床特点与警觉网络、定向网络和执行控制网络的相关性采用Pearson相关分析。以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组SDS、DS、VFT、MMSE比较MG组与对照组的SDS、DS、VFT、MMSE评分差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 两组SDS、DS、VFT及MMSE比较(±s)

注：MG：重症肌无力，表2、3同；SDS：抑郁自测量表，DS：数字广度，VFT：词语流畅性，MMSE：简易精神状态检查量表，表3同

表2 两组注意网络功能比较(±s)

注：RT：反应时间，表3同

表3 MG患者注意网络与临床特征相关性分析的r值结果

2.2两组注意网络功能比较MG组定向网络效率较对照组降低(P<0.01)，而两组间警觉与执行网络效率以及总平均RT和总平均正确率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2。

2.3MG组注意网络与临床特征的相关性MG组注意网络的警觉网络、定向网络、执行控制网络与教育年限、年龄、MMSE、DS、VFT、SDS无明显相关性，结果见表3。

3 讨论

近年来众多研究表明，MG可以造成不同程度的认知功能损害，包括记忆、学习、执行功能、反应流畅性、信息处理等认知功能损害，并发现MG与中枢神经胆碱能系统受损有关。

注意作为认知活动的基础，一直受到国内外学者的重视。已有研究证实，注意功能与胆碱能系统有密切联系。Ponser等理论认为[7]，注意分为3个子网络，各网络涉及不同的解剖结构和神经递质。这些特定的神经解剖结构和生化机制，一定条件下协同完成信息加工的过程。本研究结果显示，MG患者定向网络效率较正常对照组明显下降，而警觉和执行网络保留正常，提示MG患者存在注意功能损害，表现为定向网络受损，推测MG患者可能存在胆碱能系统损害。基于Fan等的设计原理，当靶刺激即将出现的位置出现线索提示时，提供了靶刺激的位置从而产生定向作用。本试验结果显示，MG组的执行控制网络效率较正常对照组虽有延长，但差异无统计学意义，表明MG患者的执行功能未受明显影响，推测该类患者前额叶及多巴胺递质分泌无异常。但陈文利等[8]对MG患者进行选择数字转换测验、连线测验、Stroop色词测验、言语流畅性测验等观察患者额叶功能发现，MG患者的执行功能受损，提示MG患者可能存在中枢神经系统额叶的损害。这与本文结果不一致，其原因可能与本研究样本量较小或本研究未对MG分型、用药与否、使用何种治疗方案及激素的使用与否等方面进行分层分析有关，其确切结论有待进一步研究。本研究中，MG患者的警觉注意网络、平均RT和正确率与正常对照组无统计学差异，表明MG患者的警觉功能及其对外界信息变化的觉察力未受明显影响，提示患者丘脑及肾上腺素能递质分泌无异常。综上所述，MG患者存在定向网络的损害而警觉及执行网络保留正常，提示MG患者可能存在中枢胆碱能系统损害，进而推测MG患者存在认知功能障碍。

MG患者注意网络可能与情绪因素和语言有关。Bartel等[9]提出MG患者伴有明显的焦虑、紧张等；Magni等[10]也指出其调查的MG患者一半有精神紊乱，其中适应障碍伴抑郁心境及混合情绪障碍者占19%，人格障碍占18%，情感障碍占13.5%。 本研究中病例组与对照组的抑郁评分差异无统计学意义，且抑郁情感障碍与注意网络功能无明显相关，提示MG注意功能损害可能不是由合并抑郁情感障碍所造成，而是由疾病本身所导致。Paul等[11]对28例经严格入组标准选择的MG患者进行认知研究，结果显示心境障碍与MG的认知表现无关。这与本文研究结果相同，故MG患者是否存在情感改变尚有待进一步研究。另外，本文未发现MG患者DS、VFT等认知测试与对照组有明显差异，且注意网络损害的改变与DS、VFT等无明显相关性，亦考虑MG患者注意网络损害由疾病本身导致。另有研究表明MG患者存在语言功能损害，考虑可能为测验过于简单或复杂，不能真实反映出MG患者认知损害情况。Paul等[12]对多项针对MG认知损害的研究进行总结认为，对MG患者认知研究的步骤标准包括样本数量(大于26例)、入组标准、设立相匹配的对照组、药物使用情况及情绪障碍情况等。由于本文未能对可能的干扰因素进行完全控制，因此MG患者是否确切存在认知损害尚需进一步研究。

MG患者是否存在认知功能损害一直以来均有争议[13]。本研究结果显示，MG患者存在注意功能损害，表现为定向注意网络异常，而警觉及执行网络保留正常，提示MG患者可能存在认知功能损害，表现在中枢胆碱能系统损害，为MG患者认知功能障碍是否需要治疗提供了一定的理论基础。但由于MG为神经内科少见病，临床病例数相对较少，本研究未能对疾病类型、治疗方案(是否应用激素、溴吡斯的明、免疫抑制剂、激素冲击前后等)进行分层研究，因此MG患者是否存在认知损害尚需继续研究。

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Thestudyonattentionnetworksinpatientswithmyastheniagravis

LIChenchen,TIANYanghua,WANGKai,WUJuncang*.

*DepartmentofNeurology,theSecondPeople’sHospitalofHefei(GuangdeRoadBranch),Hefei230000,China

WU Juncang,Email: wujuncang126@126.com

ObjectiveTo study the changes of attention function in myasthenia gravis (MG) patients, and further analyze its influencing factors, and speculate on the possible neurological mechanism of MG attention deficit.MethodsTwenty-six patients with MG diagnosed and hospitalized from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University and 40 healthy subjects from the same period were enrolled in this study. The scores of mini-mental state examination (MMSE), digit span (DS), verbal fluency test (VFT), self-rating depression scale (SDS) were compared between the MG group and the control group. The attention network test (ANT) method was used to detect the damage of the attention function of the subjects.ResultsThere was no significant difference in MMSE, DS, VFT and SDS scores between the MG and the control groups (P>0.05). There was no significant difference in ANT total mean response time (RT) and total mean accuracy between the two groups (P>0.05). The directional network efficiency of the MG group was lower than that of the control group (t=-4.198，P<0.01), but the difference between the two groups in alert network and executive network was not statistically significant (P>0.05).ConclusionsMG patients showed attention functional impairment in the performance of directional network, but alert network and executive control network remained normal, the results suggested that MG patients may have central cholinergic system damage with cognitive dysfunction.

myasthenia gravis; cognition; attention network

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.004

230000 合肥市第二人民医院广德路院区神经内科(李晨晨、吴君仓)；230000安徽医科大学第一附属医院神经内科(田仰华、汪凯)

吴君仓，Email：wujuncang126@126.com

R746.1

A

1006-2963(2017)05-0328-04

2016-09-22)

(本文编辑：时秋宽)