溶媒对注射剂的影响因素及常见肝病药品的溶媒选择分析

郝颖

注射剂为药物重要剂型之一, 在临床疾病治疗中所起作用显著, 而静脉滴注为注射剂常用给药途径, 易促进药效最大程度发挥, 并可对疗效所需的较为恒定的浓度持续维持,能迅速对机体所丧失的血液或液体进行补充等诸多优点。但若对注射剂静脉滴注时选用的溶媒不当, 则极易引发不良反应, 严重者甚至可威胁到患者生命［1,2］。故分析溶媒对注射剂造成影响的因素可为临床合理用药提供有力参考依据。另外, 本文还就常用肝病治疗药物在静脉滴注时的溶媒选择情况做了简单统计, 现综述如下。

1 溶媒对注射剂使用影响因素概括

1.1 溶媒用量对增溶剂浓度的影响 临床在应用水溶性差的药物时, 如依托泊苷、地西泮, 需取增溶剂聚乙二醇、乙醇等加用。地西泮注射液每毫升含苯甲醇1.5%、丙二醇40%、水适量、乙醇10%。药物被稀释后, 会有沉淀生成。如将2 ml地西泮加入20 ml溶媒中稀释, 经肉眼可将颗粒检出；加入30 ml溶媒稀释, 可呈浑浊样变化；将40 ml地西泮加入800 ml溶媒稀释时, 24 h后, 混合液仍呈澄明显示。

1.2 溶媒引发注射剂pH值变化因素 溶媒的种类相对多元, 临床最为常用的有葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液等。就葡萄糖注射液而言, 我国药典规定, 其pH值范围为3.2～5.5,制药企业在生产时, 通常控制在4左右；而就0.9%氯化钠注射液而言, 药典规定pH范围为4.5～7.0, 制药企业在生产时,通常控制在6左右。选择的药品溶媒合适于否可直接影响药效, 进而对患者机体产生影响, 特别是静脉注射时更需依据药品所具有的理化性质, 对恰当的溶媒进行选择［3,4］。

1.2.1 pH值对药物稳定性影响 溶媒自身的酸碱性可对溶液的稳定性产生程度不等的影响, 在酸性环境下, 碱性药物易出现混浊和沉淀现象。如奥美拉唑钠, 其为较常用且典型的质子泵抑制剂, pH值的高低是主要对稳定性造成影响的因素。其在碱性条件下应用时, 呈较为稳定显示, 而在酸性条件下应用时, 有较高变色几率, 呈不稳定显示。而临床常用的溶媒以偏酸性为主, 故配伍后常有不稳定的情况出现, 若放置的时间较长, 还易有褐色颗粒样物质生成, 造成药物资源的浪费。同时, 相较呈酸性特征的5%葡萄糖注射液, pH值居更高水平的0.9%氯化钠注射液作为溶媒应用时奥美拉唑钠更为稳定。另外, 若稀释溶媒为250 ml或500 ml的大输液, 其中, 葡萄糖大输液具较强酸性, 若用500 ml对药液进行稀释, 稀释液酸性仍较强, 且在静脉滴注时, 随给药时间延长, 药物结构也易出现程度不等的变化,有变色的情况出现, 或逐渐聚合, 诱导沉淀物形成［5,6］。故在对奥美拉唑钠配置时用0.9%氯化钠注射液100 ml, 且现配现用, 效果更为理想。

1.2.2 pH对药物降解影响 临床在应用抗生素时, 需正确选择溶媒, 若溶媒选用不当, 极易引发药物水解或降效, 进而增加药物不良反应几率和加大耐药菌株的生成, 并且使最佳的治疗时机延误, 加重患者身心负担。如临床常用抗生素青霉素钠, 其 pH为6.0～7.0, 近中性, 在中性溶液中, 呈较稳定显示, 而在碱性或酸性溶液中, 分解速度均可增快。在37℃条件下, 不适合与10%葡萄糖进行配伍静脉滴注；在约25℃条件下, 与pH值＜4的10%、5%葡萄糖注射液配伍时, 药液放置时间不可＞24 h；但与pH4～7的复方氯化钠、氯化钠配伍时, 药物放置时间可＞8 h。故青霉素配伍应用时, 宜现配现用, 不过放置过久, 静脉滴注时, pH值接近中性的生理盐水更适合。另外, 还需应用快速、高浓度、间歇滴注方法, 以使青霉素所具有的抗菌效果最大程度发挥［7］。

1.2.3 pH值对氧化还原反应的影响 如抗坏血酸, 其稳定pH为6.0, 属含5元内酯环的一种烯二酸, 去氧抗坏血酸和抗坏血酸呈平衡状, 若pH出现增高样变化, 去氧抗坏血酸中分布的内酯环则发生碱催化水解反应, 诱导2, 3二酮基古罗酸生成, 其钠盐呈黄色表现, 受进一步氧化的影响, 可有草酸和2, 3, 4三羟丁酸产生, 金属离子可对其反应过程产生催化作用。

1.2.4 pH值对药液吸收和给药途径造成的影响 临床在对非离子型药液应用时, 吸收效果理想, 如磺胺类药物一般取NaHCO3溶液联用, 以使药液pH值升高, 促成非离子型性状的磺胺向离子型转变, 诱导肾小管吸收减少, 排泄增加。另外,pH值还可对给药的途径产生影响, 当药物pH值与机体血浆pH值存在较大差异时, 大于血液自身所具有的缓冲能力, 可使血管内膜受到损伤, 且产生程度不等的刺激作用, 使患者出现不适；严重者可诱导静脉炎的发生。

1.3 引发盐析样反应 将强电解质溶液加入弱水有机离子溶液和非电解质溶液中时, 如Ca2+、Na+等, 可显著降低药物的水溶性, 诱导沉淀生成。如香丹注射液, 依据说明书显示,在静脉滴注时, 一次使用剂量为10～20 ml, 用250～500 ml的5%～10%葡萄糖注射液稀释应用。香丹注射液药物成分中含有大分子物质, 如丹参酮等, 加入氯化钠等电解质溶液使用时, 有较高盐析几率, 使不溶性微粒增加, 故氯化钠注射液不适合做为香丹注射液的溶媒。

1.4 溶媒对药物渗透压所造成的影响 胸腺五肽肌内注射给药, 使用剂量为10 mg/次, 患者在应用灭菌注射用水完成注射时有剧烈痛感；而溶媒改为生理盐水, 则疼痛感显著减轻。分析原因, 是0.9%氯化钠pH值呈中性, 属等渗溶液,与局部组织间渗透压一致, 可保持局部组织细胞内外环境相对稳定, 故显著减轻了疼痛反应。

2 治疗肝病常用药物溶媒概括

对肝病治疗药物进行收集, 将常用注射剂与可选择的溶媒进行归类整理, 具体见表1。

表1 肝病常用静脉滴注药物溶媒概括

3 小结

为保障临床用药安全, 需加大检查力度, 当有漏气、异物、变色等情况发生时, 则不可再应用。更需对药品说明书充分掌握, 正确选择溶媒, 且对剂量、滴速严格控制, 以使药物治疗效果增强, 防范药物不良反应发生。在对肝病药物静脉注射时, 可参考上述表格。

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［2］ Santos CAD, Oliveira-Nascimento L, Knirsch MC, et al.Biological and physicochemical stability of ceftazidime and aminophylline on glucose parenteral solution.Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 48(4):691-698.

［3］ 姜衍, 初阳, 姜明燕.五水头孢唑林钠的溶解性影响研究.中国临床药理学杂志, 2013, 29(8):605-608.

［4］ 马卫成, 徐爱仁, 应景艳.头孢唑啉钠在果糖氯化钠注射液中的稳定性分析.现代实用医学, 2010, 22(5):508-509.

［5］ Kauf TL, Mckinnon P, Corey GR, et al.An open-label, pragmatic,randomized controlled clinical trial to evaluate the comparative effectiveness of daptomycin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin structure infection.Bmc Infectious Diseases, 2015, 15(1):503.

［6］ 赖可, 陶静, 邓盛齐, 等.注射用头孢唑林钠溶液稳定性及配伍稳定性研究.中国抗生素杂志, 2011, 36(1):33-36.

［7］ 郭瑞轲, 郭满满, 肖卓炳.热分析法研究五倍子醛的热稳定性及其分解动力学.分析测试学报, 2013, 32(7):856-861.