替莫唑胺剂量密度方案联合顺铂治疗复发高级别胶质瘤效果观察

廖加群，黄立敏，易敏，吴坤励， 曹雪 ，雷竹，杨洁

(1贵州省人民医院，贵阳550002；2山东省军区门诊部)

高级别胶质瘤(WHO Ⅲ、IV级)约占原发性恶性脑肿瘤的70%，其恶性程度高，肿瘤的浸润性生长、生长部位多变及复杂的生物学性等诸多因素影响其治疗疗效。对新诊断的高级别胶质瘤，手术联合放化疗仍是目前主要的治疗方案[1]。即使经过综合治疗，高级别胶质瘤仍极易复发。复发的高级别脑胶质瘤患者需采用个体化治疗方案，对于无法行再手术及放疗的患者以全身治疗为主，既往临床常采用TMZ标准方案治疗高级别脑胶质瘤，但治疗效果不佳。目前临床常用的治疗胶质瘤推荐方案包括替莫唑胺(TMZ)剂量密度方案[2]、联合治疗方案、抗血管生成治疗[3]等。研究[4]发现，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)高表达可增加肿瘤细胞对烷化剂类的耐药性，因此并非所有患者均对TMZ敏感。顺铂为金属类广谱抗癌药，国内外临床证实顺铂联合TMZ治疗复发高级别胶质瘤近期疗效好，可延长患者无进展生存期(PFS)[5，6]。目前关于TMZ联合顺铂治疗复发高级别胶质瘤的相关报道较少。本研究采用TMZ剂量密度方案联合顺铂化疗治疗复发的高级别胶质瘤患者，取得了较好疗效。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月～2014年12月间我院收治的复发高级别胶质瘤(WHO Ⅲ、IV级)患者36例，其中男23例、女13例，年龄26～68岁；初次诊断后均行胶质瘤切除术，术后病理明确诊断为高级别胶质瘤，术后行放疗联合TMZ化疗。胶质瘤复发后均行头颅MRI，明确存在可测量病灶，卡诺夫斯基健康状况量(KPS)评分≥70分，血常规、肝肾功电解质、心电图等基线检查无化疗禁忌。将36例患者随机分为A、B、C三组，每组各12例，三组患者一般情况差异均无统计学意义。本研究经本院伦理学委员会审查并获批准，治疗前充分与患者沟通，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 给药方法 A组患者采用TMZ剂量密度方案联合顺铂化疗：以治疗第1天为D1，顺铂化疗：D1、D2TMZ 75 mg/(m2·d)口服+顺铂40 mg/(m2·d)静滴，D3～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服28天为1个治疗周期。B组患者采用TMZ剂量密度方案化疗：以治疗第1天为D1，D1～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服，休息1周，28天为1个治疗周期；C组患者采用TMZ标准方案化疗：以治疗第1天为D1，D1～5TMZ 150 mg/(m2·d)口服，28天为1个治疗周期，如患者耐受良好，无明显不良反应，第2周期将TMZ调整为200 mg/(m2·d)。三组均在首次使用TMZ第1、2 d及顺铂化疗期间预防性使用5-HT3受体阻断剂止吐。治疗至疾病进展或不良反应患者无法耐受。

1.3 疗效判断及不良反应观察方法 采用神经肿瘤评价标准[7]评价3组疗效。评价标准分为完全缓解(CR)：可见病灶完全消失，持续4周，无新病灶，停用激素，临床症状稳定或改善；部分缓解(PR)：可测量强化病灶下降≥50%，持续4周，不可测量的强化病灶无进展，无新病灶，在同一或更低剂量激素使用下，非增强病变稳定或改善，临床症状稳定或改善；进展(PD)：肿瘤强化灶增加≥25%，或明显增加T2/FLAIR非强化病灶，或出现新病灶，或临床症状恶化；稳定(SD)：不能分为其他三类的。观察3组治疗总有效率(RR)，RR为(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)%。观察患者的无进展生存时间及总生存时间，统计3组6个月的PFS、1年生存率。

观察各组治疗过程中不良反应发生情况不良反应分为毒性反应、消化道反应(恶心、呕吐、便秘、腹泻)、骨髓抑制(白细胞、粒细胞、血小板、血红蛋白)、肝肾功能损害、癫痫的发生、头痛、神经功能损害、疲乏。毒性反应按美国国家癌症研究院通用毒性标准(NCI-CTC)3.0分为五级：0级，1级，2级，3级，4级。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，无进展生存时间及生存率的比较采用Long-Rank检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

治疗后A组CR0例、PR6例、SD3例、PD3例，B组CR0例、PR3例、SD3例、PD6例，C组CR0例、PR3例、SD1例、PD8例。 A、B、C组RR率分别为50%、25%、25%，A组RR高于B、C组，P均<0.05；A、B、C组DCR分别为75%、50%、33.3%，A组DCR高于B、C组，P均<0.05，B组DCR高于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组6个月PFS率分别为66.7%、33.3%、25.0%，A组6个月PFS率高于B、C组，P均<0.05；B组6个月PFS率高于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组1年生存率分别为25.0%、16.7%、16.7%，A组的1年生存率高于B、C组，但3组间差异无统计学意义(P均>0.05)。

3组不良反应发生情况间差异无统计学意义。3组的毒性反应均为1～2级，经对症处理后缓解，无因毒副反应致治疗中断或延迟者。消化道反应主要表现为恶心，A组4例患者使用顺铂期间及顺铂后3天发生1级呕吐。骨髓抑制主要表现为白细胞及/或中性粒细胞减少，A组发生1例3级白细胞降低，A组、B组各有3例发生淋巴细胞减少。A组有2例、B组C组各有1例发生一过性转氨酶轻度升高，治疗后下降至正常。

3 讨论

胶质瘤起源于神经胶质细胞和神经干细胞,是最常见的原发性颅内肿瘤，占原发恶性中枢神经系统肿瘤的80%以上[8],WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，其中WHO Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤，恶性程度高，生长呈浸润性，手术难以彻底切除，预后差, 新诊断的高级别胶质瘤的治疗采取手术切除结合术后放疗、化疗等多学科综合治疗[1]，但即使经标准治疗后仍极易复发。对于复发的高级别胶质瘤，目前尚无统一标准治疗方案，治疗应结合肿瘤位置、患者体力状况、既往治疗手段及疗效制定个体化治疗方案，治疗方法包括再次手术、放疗、全身化疗、靶向治疗[3]、交替电场治疗装置[9]、姑息支持疗法等。对于初治TMZ化疗有效的患者，复发后选用TMZ再化疗可采用常规剂量或剂量密度方案[10]。然而，近半数的胶质瘤中MGMT表达阳性，MGMT的高表达增加了肿瘤细胞对烷化剂的耐药，故并非所有胶质瘤患者对TMZ均敏感，部分患者TMZ化疗疗效差[4]，对这类患者，有学者提出TMZ持续给药耗竭、抑制MGMT表达而发挥一定的自身克服耐药作用[11]，或联合其他化疗药物等策略[6]。

顺铂为金属类细胞周期非特异性药物，通过与鸟嘌呤N7原子结合，引起DNA交联，破坏DNA复制，致使细胞周期停滞导致细胞凋亡，有较强的广谱抗癌作用，单药或联合其它药物在头颈恶性肿瘤、肺癌等多种恶性肿瘤临床治疗中广泛使用。顺铂与TMZ抗肿瘤机制不同，顺铂可以抑制MGMT的活性，故MGMT高表达、对TMZ耐药的患者对顺铂可能敏感，顺铂可能改善MGMT阳性的胶质瘤患者对TMZ耐药的情况。

本研究纳入病例数较少，病理类型混合WHO Ⅲ～IV级，部分WHOⅢ级病例混杂WHOII级成分，MGMT启动子甲基化、IDH1基因、1p/19q状态不完全明确，在一定程度上影响对结果的分析，有待进一步扩大样本量，分层分析，以期筛选双药化疗获益人群。

综上所述，TMZ剂量密度方案联合顺铂治疗复发高级别胶质瘤临床效果好，效果优于单独应用TMZ治疗者。

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