肾细胞癌脊柱转移的治疗方法研究进展

韩秀鑫，王国文，刘乐乐，张超，李丽丽，张艳婷

(1天津医科大学肿瘤医院，天津300060；2国家肿瘤临床医学研究中心；3天津市肿瘤防治重点实验室；4天津市恶性肿瘤临床医学研究中心)

肾细胞癌(RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，发病率占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。对于早期发现的肾癌患者进行原发病灶的切除是可以治愈的，但是由于肾细胞癌早期缺乏明显的临床表现，临床很多患者在确诊肾癌时往往已经是中晚期。骨是RCC第2常见的转移部位，其中脊柱转移约占RCC骨转移的40%。脊柱的解剖结构及血供的血流特征，以及椎体内存在永久的造血组织，使得这一区域成为RCC的易转移部位。RCC脊柱转移后中位生存期10～24个月[1, 2]。RCC脊柱转移常常导致椎体的病理性骨折或引起脊髓压迫，临床表现为疼痛甚至顽固性疼痛、脊髓或神经根损伤、脊柱不稳、括约肌功能障碍等症状，严重影响患者的生活质量[3]。RCC脊柱转移的治疗目标不同于原发骨肿瘤，其主要目的是减轻疼痛，保留或恢复神经功能，预防病理性骨折，增加脊柱的稳定性从而改善生活质量，而不是单纯增加患者生存期[4]。RCC脊柱转移患者的预后相比于四肢骨转移者更差。多学科综合治疗是目前RCC脊柱转移的主要治疗模式，治疗方案的选择包括对症止痛、皮质激素、放射治疗、微创或外科手术治疗以及这些方法的联合治疗。现将RCC脊柱转移的治疗研究进展综述如下。

1 非手术治疗

1.1 药物治疗 传统的干扰素或(和)IL-2治疗转移性RCC的客观反应率仅为5%～27%。随舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西罗莫司等靶向药物在转移性RCC中的应用，RCC患者的预后得到明显改善，转移性RCC的无进展生存率也得到显著提高。一项含有1 110例肾透明细胞癌转移患者的大型随机对照试验研究结果显示帕唑帕尼治疗组和舒尼替尼治疗组的无进展生存期分别是8.4个月和9.5个月，总反应率分别是31%和25%，两药治疗效果类似，但在安全性上帕唑帕尼的并发症更少[5]。Motzer等[6]研究发现，应用帕唑帕尼和舒尼替尼治疗的RCC脊柱转移患者中位总生存时间没有显著差异。 二膦酸盐能够抑制破骨细胞介导的溶骨作用，目前已成为临床治疗肿瘤骨转移的的常用药。Lipton等[2]的一项包含74例RCC骨转移患者随机对照研究表明，与安慰剂组比较唑来膦酸组骨相关事件发生比例小、骨相关事件平均发生率低、骨转移瘤的中位进展时间长，但该研究同时指出，应注意二膦酸盐治疗所引起的骨疼痛、恶心、贫血及呕吐等不良作用。核因子κB受体活化因子配体(RANKL)药物地诺单抗也已经开始用于治疗骨转移瘤，但是一项包含1 690例骨转移瘤患者的随机对照研究表明[7]，地诺单抗治疗组相对于唑来膦酸治疗组并没有明显的优势，地诺单抗应用简单且不需要剂量调整及监测肾功能，但其低血钙发生率要高于唑来膦酸治疗组。有研究指出二膦酸盐不但能够明显减少骨相关事件发生率，而且能够明显延长RCC脊柱转移的进展时间[8]。

1.2 放疗 早期的随机对照研究表明RCC术后放疗组与对照组在复发率及生存期方面没有明显差异，因此临床曾经一度认为RCC是放射抵抗。随着对RCC放疗研究的不断进展，最新研究[9]表明RCC可能并不是肿瘤放射抵抗，而是对于高剂量敏感。对于脊柱稳定并且无脊髓受压患者应用放射治疗可以有效缓解患者疼痛症状，但是脊髓的低剂量的耐受特性，限制了肿瘤治疗剂量的增长。尽管传统的放疗在新辅助或辅助放疗中所起的作用很小，但是由于立体放射治疗具有精确定位、调强适形及高剂量等特性，使其能在增加放射剂量同时更加精确的将放射局限在肿瘤病灶而不损害脊髓。Svedman等[10]对30例RCC转移或身体状况差无法进行手术患者进行立体放射治疗，结果显示57例脊柱转移瘤69处病灶(其中肾癌18例)应用和未应用分离手术的患者进行立体定向放疗进行了研究，其中48处病灶进行了单纯放疗，21处病灶在分离手术后进行放疗，研究结果显示病变缩小或者未有变化的患者为91.3%，Frankel分级改善或者保持稳定的比例为98.6%。对于脊柱转移瘤患者无论是单独进行放疗或是分离手术后进行放疗均能够有效控制肿瘤，同时能够保持或者改善患者的神经功能。另一项研究[8]对肾癌脊柱转移应用立体定向放射治疗进行了Meta分析研究，结果指出41%～95%的患者局部疼痛得到了明显的改善，1年的局部控制率达到71.2%～85.7%，相比传统的外照射治疗，有明显的改善，但是椎体压缩性骨折的发生率达到16%～27.5%，局部控制率可达98%，与以往报道的局部控制率90%相一致，且立体放射治疗相对毒性较低，但治疗巨大肿瘤时应注意评估相关器官的损害风险。Bate等[11]研究发现，存在脊髓压迫的患者行病灶分离术后放疗，治疗效果优于单纯放疗者。立体放射治疗可有效控制RCC脊柱转移、缓解疼痛，改善患者生活质量[12]。

2 手术治疗

2.1 开放手术治疗 对于非脊柱转移的RCC患者而言，肿瘤直径是术中失血的独立危险因素。因此非脊柱转移的RCC患者开放手术中强调肿瘤完整切除，以便控制术中出血量。血运丰富的RCC脊柱转移瘤手术切除过程中出现大出血几率明显高于非脊柱转移RCC者。为有效减少术中出血量，RCC脊柱转移者常选择术前选择性动脉栓塞治疗以减少术中出血量[13～15]。

Manke等[14]对肾癌脊柱转移患者应用聚乙烯醇颗粒进行术前栓塞，以评估术前栓塞对术中出血的影响，栓塞后2天进行外科手术，栓塞组中17例患者20个节段进行栓塞，对照组中10例患者11个节段未进行栓塞，其中栓塞组术中平均出血量为1 500 mL，而对照组术中平均出血量为5 000 mL，因此对于具备条件的肾癌脊柱转移患者为减少术中出血，建议患者术前行选择性动脉栓塞治疗；即便对于术前血管部分进行栓塞的患者术中出血量也明显降低。Griessenauer等[15]对脊柱肿瘤术前栓塞进行了Meta分析研究，研究纳入了1 305例患者，其中肾透明细胞癌脊柱患者需要进行术前栓塞的患者占47.4%，应用栓塞后能够完全阻断肿瘤血运的患者比例为68.3%，研究认为对于脊柱肿瘤患者进行手术应用术前栓塞可以有效降低术中出血量，是一种安全有效的辅助治疗方法。

早期研究[16]认为RCC脊柱转移的患者不适合手术治疗，因此临床常用皮质激素或放疗进行姑息性治疗。早期Gilbert等[16]进行的一项含有235例脊柱转移患者(放疗敏感54例；放疗不敏感181例，其中肾癌17例)的研究中，对65例患者进行手术联合放射治疗，170例进行单独放射治疗，发现两种方法的治疗效果没有明显差异，两种治疗方法都能够使患者获益，但放疗不敏感的治疗效果较差，放疗的效果与进行椎板减压的临床疗效相一致。脊柱转移瘤引起的急性脊髓压迫常用椎板减压来治疗，然而大部分转移瘤的位置在椎体，单纯去除椎板部分往往不能够完整切除肿瘤及完全解除脊髓压迫，并且还会造成脊柱不稳。由于放疗效果并不能够维持很长时间，因此对放疗不敏感的脊柱转移瘤，选择手术治疗还是放疗一直存在争议。Sundaresan等[17]对110例(其中包含11例RCC)脊柱转移瘤伴有脊髓压迫的患者进行椎板减压或椎体部分切除并行椎板内固定，结果发现手术治疗可解除患者椎板压迫情况、重建脊柱稳定性，80%以上的患者可有效改善神经功能状况、缓解疼痛。RCC脊柱转移的患者进行手术治疗的目的是局部控制肿瘤的同时保留脊髓的功能。

丰富的血管使得RCC脊柱转移瘤的分块切除极其困难。随着影像技术、术前栓塞技术及内固定技术的发展，使得RCC脊柱转移灶的彻底切除成为可能。RCC脊柱转移患者手术切除病灶后并行内固定稳定，有利于缓解疼痛，改善患者神经功能。Jackson等[1]对79例RCC脊柱转移患者的107处病灶进行了肿瘤切除术，其中76例采用内固定重建脊柱稳定性。结果显示89%的患者疼痛得到了明显改善，65%的患者神经功能得到了改善。Patchell等[18]进行的一项多中心随机临床对照研究，结果显示对于转移瘤压迫脊髓患者行手术联合放疗疗效明显优于单纯进行放疗，神经功能维持状况明显优于单纯放疗组，并且发现手术患者维持行走能力明显长于单纯放疗。因此，具备手术指正的脊柱转移瘤的患者应该积极采取手术治疗。

孤立性脊柱转移瘤的治疗金标准是En bloc切除，脊柱转移瘤治疗范围包括压迫或未压迫脊髓的稳定性重建到肿瘤的En bloc切除。尽管En bloc切除不能够彻底的治愈，但是能够最大限度的降低局部复发率。研究[19]认为RCC孤立性脊柱转移的患者进行完整切除孤立性转移灶可能潜在延长患者生存时间。Boriani等[20～23]认为，手术切除肿瘤有益于肿瘤局部控制，改善患者预后。手术切除边缘是否有肿瘤残存和足够的手术范围是手术的关键，术前明确肿瘤边界及手术分期有利于手术方案的最优选择。Mosele等[8]认为，对于未涉及内脏器官转移的RCC孤立性骨转移患者行En bloc手术可以获得较好的预后，而对于伴有一处或者多处病理性骨折以及神经损伤的患者则预后较差。

2.2 微创手术治疗 伴有溶骨性破坏的脊柱转移瘤患者主要临床表现为严重甚至顽固性疼痛，严重影响患者生活质量。微创手术治疗在减轻脊柱转移瘤患者的疼痛、改善功能及提供脊柱稳定性方面效果较好。微创手术常被用于一般情况较差、存在难以忍受的疼痛、无神经压迫症状、对开放手术不能耐受的RCC脊柱转移瘤患者。目前常用的微创手术包括经皮椎体成形(PVP)、经皮球囊扩张椎体成形术(PKP)、低温消融及射频消融(RFA)等，对于复杂脊柱转移瘤可行椎体成形联合射频消融、体外放射治疗，术中放射治疗有时也可被选择进行[24,25]。微创手术治疗可以使压缩椎体恢复高度，快速减轻疼痛，恢复快并且并发症发生率低等优点。

经皮椎体成形术缓解疼痛机制主要包括释放热量破坏临近神经以及增加脊柱的稳定性。一项包含431例脊椎骨折患者的随机对照研究[26,27]表明，经皮椎体成形治疗脊椎骨折安全有效，并且能快速减轻疼痛，改善患者生活质量其常见并发症包括骨水泥渗漏造成脊髓压迫及肺栓塞。尽管经皮球囊扩张椎体成形术改进经皮椎体成形术的局限，可以恢复椎体高度，改善Cobb 角，减少骨水泥渗漏率的风险，但是对于脊柱恶性肿瘤患者应该慎用经皮球囊扩张椎体成形术，因在球囊扩张过程中有挤压肿瘤致肿瘤播散的可能，同时对于椎体后皮质有破损的患者可能导致肿瘤进入椎管压迫脊髓进而产生神经症状。

射频消融术可以杀灭不能彻底切除的脊柱转移瘤而不损伤周围正常组织，其疼痛减轻机制可能是通过破坏骨中的感觉神经纤维而抑制疼痛传递，减小肿瘤体积从而减少神经刺激因子的产生，抑制破骨细胞活性，进而能够有效减轻疼痛，明显减少对止疼药物的应用。尽管射频消融能够减小肿瘤的体积及缓解疼痛，但是其并不能恢复椎体高度，也不能防止病理性骨折发生。一项包含26例脊柱转移瘤(其中2例RCC)的研究[28,29]发现射频消融联合椎体成形是安全的、有效的，其能够有效减轻疼痛，治疗后6个月未出现相关并发症及局部肿瘤复发，但应注意骨水泥注入的量、注射位置及射频消融温度。

综上所述，RCC脊柱转移的治疗目的是减轻疼痛，保留或恢复神经功能，预防病理性骨折，增加脊柱的稳定性从而改善患者生活质量。RCC脊柱转移主要有非手术治疗和手术治疗两种。非手术治疗主要包括药物治疗、放疗，靶向药物(舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西罗莫司)、 二膦酸盐、地诺单抗是常用的RCC脊柱转移治疗药物；立体放射治疗可有效控制RCC脊柱转移、缓解疼痛，改善患者生活质量。手术治疗包括开放手术治疗和微创手术治疗。RCC脊柱转移者常选择术前选择性动脉栓塞治疗以减少术中出血量，RCC脊柱转移手术切除病灶后并行内固定稳定，有利于缓解患者，改善神经功能。微创手术常被用于一般情况较差、存在难以忍受的疼痛、无神经压迫症状、对开放手术不能耐受的RCC脊柱转移瘤患者。目前常用的微创手术包括经皮椎体成形、经皮球囊扩张椎体成形术、低温消融及射频消融等。RCC脊柱转移治疗的疗效评估尚需多中心大样本随机对照研究进一步评估，同时RCC脊柱转移的标准治疗方案制定还有待进一步研究。

参考文献：

[1] Jackson RJ, Loh SC, Gokaslan ZL. Metastatic renal cell carcinoma of the spine: surgical treatment and results[J]. J Neurosurg, 2001,94(1 Suppl):18-24.

[2] Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma[J]. Cancer, 2003,98(5):962-969.

[3] Sellin JN, Reichardt W, Bishop AJ, et al. Factors affecting survival in 37 consecutive patients undergoing de novo stereotactic radiosurgery for contiguous sites of vertebral body metastasis from renal cell carcinoma[J]. J Neurosurg Spine, 2015,22(1):52-59.

[4] Lee CS, Jung CH. Metastatic spinal tumor[J]. Asian Spine J, 2012,6(1):71-87.

[5] Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2013,369(8):722-731.

[6] Motzer RJ, Hutson TE, McCann L, et al. Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib[J]. N Engl J Med, 2014,370(18):1769-1770.

[7] Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma[J]. J Clin Oncol, 2011,29(9):1125-1132.

[8] Mosele GR, Caggiari G, Scarpa RM, et al. The treatment of vertebral metastases from renal cell carcinoma: a retrospective study[J]. Minerva Urol Nefrol, 2017,69(2):166-172.

[9] Ghia AJ, Chang EL, Bishop AJ, et al. Single-fraction versus multifraction spinal stereotactic radiosurgery for spinal metastases from renal cell carcinoma: secondary analysis of Phase I/II trials[J]. J Neurosurg Spine, 2016,24(5):829-836.

[10] Svedman C, Sandstrm P, Pisa P, et al. A prospective Phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma[J]. Acta Oncol, 2006,45(7):870-875.

[11] Bate BG, Khan NR, Kimball BY, et al. Stereotactic radiosurgery for spinal metastases with or without separation surgery[J]. J Neurosurg Spine, 2015,22(4):409-415.

[12] Smith BW, Joseph JR, Saadeh YS, et al. Radiosurgery for treatment of renal cell metastases to spine: a systematic review of the literature[J]. World Neurosurg, 2018,109(1):502-509.

[13] Kumar N, Tan B, Zaw AS, et al. The role of preoperative vascular embolization in surgery for metastatic spinal tumours[J]. Eur Spine J, 2016,25(12):3962-3970.

[14] Manke C, Bretschneider T, Lenhart M, et al. Spinal metastases from renal cell carcinoma: effect of preoperative particle embolization on intraoperative blood loss[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2001,22(5):997-1003.

[15] Griessenauer CJ, Salem M, Hendrix P, et al. Preoperative Embolization of Spinal Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. World Neurosurg, 2016,87(5):362-371.

[16] Gilbert RW, Kim JH, Posner JB. Epidural spinal cord compression from metastatic tumor: diagnosis and treatment[J]. Ann Neurol, 1978,3(1):40-51.

[17] Sundaresan N, Sachdev VP, Holland JF, et al. Surgical treatment of spinal cord compression from epidural metastasis[J]. J Clin Oncol, 1995,13(9):2330-2335.

[18] Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial[J]. Lancet, 2005,366(9486):643-648.

[19] Kato S, Murakami H, Demura S, et al. Spinal metastasectomy of renal cell carcinoma: A 16-year single center experience with a minimum 3-year follow-up[J]. J Surg Oncol, 2016,113(5):587-592

[20] Boriani S, Gasbarrini A, Bandiera S, et al. En bloc resections in the spine: the experience of 220 patients during 25 years[J]. World Neurosurg, 2017,98(7):217-229.

[21]Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA, et al. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence[J]. J Clin Oncol, 2006,24(19):3101-3106.

[22]Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies[J]. Cancer Treat Rev, 2001,27(3):165-176.

[23]Jung ST, Ghert MA, Harrelson JM, et al. Treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma[J]. Clin Orthop Relat Res, 2003,45(409):223-231.

[24]Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical strategy for spinal metastases[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2001,26(3):298-306.

[25]Mathis JM, Ortiz AO, Zoarski GH. Vertebroplasty versus kyphoplasty: a comparison and contrast[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2004,25(5):840-845.

[26] Klazen CA, Lohle PN, de Vries J, et al. Vertebroplasty versus conservative treatment in acute osteoporotic vertebral compression fractures (Vertos II): an open-label randomised trial[J]. Lancet, 2010,376(9746):1085-1092.

[27] Zheng L, Chen Z, Sun M, et al. A preliminary study of the safety and efficacy of radiofrequency ablation with percutaneous kyphoplasty for thoracolumbar vertebral metastatic tumor treatment[J]. Med Sci Monit, 2014,20(13):556-563.

[28] Thanos L, Mylona S, Galani P, et al. Radiofrequency ablation of osseous metastases for the palliation of pain[J]. Skeletal Radiol, 2008,37(3):189-194.

[29] Berenson J, Pflugmacher R, Jarzem P, et al. Balloon kyphoplasty versus non-surgical fracture management for treatment of painful vertebral body compression fractures in patients with cancer: a multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2011,12(3):225-235.