多发性内分泌腺瘤的发病机制、临床特点及诊治研究进展

刘少鹏，杨光华，张国志，王长友

(华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

多发性内分泌腺瘤病(MEN)是两个或多个内分泌腺体发生肿瘤，引起相应激素分泌过多的综合征[1]。MEN发病较为罕见，可为良性或恶性，可无功能或功能性，散发少见，常染色体显性遗传。。MEN可分为MEN1型、MEN 2型及MEN4型，MEN2又分为MEN2A、MEN2B(MEN2又称为MEN3型)两个亚型。近年MEN的发病率逐年升高。MEN的分型繁杂、临床表现多样给临床诊治带来了很大的困扰。现将MEN的发病机制、临床特点及诊治研究进展综述如下。

1 MEN1

MEN1又称wermer综合征，发病率为2～3/10万[3](罕见)，是甲状旁腺、胰腺、肾上腺及垂体等内分泌腺体肿瘤的不同组合。若有至少一个1级亲属也患有甲状旁腺腺瘤、肠胰内分泌瘤、垂体瘤这三种内分泌肿瘤中的1种则为家族型。无家族史的，为散发型。

1.1 MEN1的发病机制 MEN1为常染色体显性疾病，抑制基因MEN1的突变为主要病因。抑制基因MEN1位于染色体11q13上，全长9 kb，编码610个氨基酸的蛋白质，即menin[4]。作为支架蛋白的Menin可以通过组蛋白甲基化的基因表达的表观遗传调节来增加或减少基因表达，进而影响细胞分裂、基因组稳定性和转录调控功能。MEN1基因突变有无义突变、移码缺失或插入、剪接位点突变、错义突变、全基因或特异性基因缺失。MEN1基因有9种类型的突变，占全部种系突变的20%，可能与单核苷酸的长束或从二核苷酸到八聚核苷酸的DNA序列重复相关联[5]。9个热点突变类型相对集中，其中5个为缺失突变和插入突变。

研究[6]认为，MEN1的发病机制为"两次打击学说"，即生殖细胞水平MEN1基因的突变为第1次打击，即患者出生时，已在生殖细胞水平携带一个异常突变的等位基因，但是由于另一个等位基因正常而未发病。一旦体细胞水平另一MEN1等位基因突变为第二次打击，最终致病。Friedman[6]提出了MEN1杂合性损失(LOH)学说，是体细胞水平的MEN1基因突变，证实了Knudson两次打击学说的第二次打击。

1.2 MEN1临床表现、诊断及治疗 MEN1具有较高外显率，>95%患者于50岁前发病，<15岁可发现相关肿瘤[2]。MEN1的临床表现与受影响器官有关。

MEN1患者中约85%以甲状旁腺腺瘤为首发症状，甲状旁腺腺瘤是MEN1的内分泌肿瘤的首位[3，5]。甲状旁腺腺瘤所致的原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)是MEN1中最常见的临床表现，且发病年龄最早(20岁前就可发病)[7]。PHPT可导致甲状旁腺素(PTH)分泌增多，骨、肾是主要靶器官，伴随高血钙、低血磷、PTH升高等；主要临床表现可分为骨型、肾型、混合型。但MEN1所致的PHPT患者高钙血症较轻微，因此临床上应警惕生化指标轻微升高的患者。高血钙、低血磷可无临床症状，但可能伴有肾结石、消化性溃疡、多尿、烦渴、便秘和疲劳等，故临床轻微或无生化指标改变的结石患者也应行影像学检查排除PHPT。手术是MEN1所致甲状旁腺瘤最有效的治疗方法，目前多选择甲状旁腺切除术切除3.5个甲状旁腺或全部4个甲状旁腺腺体后自体移植[7]。

1.2.1 肠胰腺神经内分泌瘤 肠胰腺神经内分泌瘤的发病率是MEN1中的第二位[8]，包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠多肽瘤和非功能性肿瘤。

胃泌素瘤是肠胰腺神经内分泌瘤中最常见、常为恶性。约50% MEN1患者50岁后会患胃泌素瘤[8]。周期性复发的多发溃疡导致高穿孔率是胃泌素瘤的主要表现。胃泌素瘤具有好多发、非典型部位的难治性消化性溃疡的特点。胃泌素瘤对质子泵抑制剂药物比较敏感，目前该病以药物治疗为主。

约10%MEN1患者以胰岛素瘤为首发表现。胰岛素瘤占MEN1肠胰腺神经内分泌瘤的10%～30%，多为良性，好单发，大部分在40岁前发病，10%发病时合并其他内分泌肿瘤[8]。胰岛素瘤分泌胰岛素过多，主要临床表现为Whipple三联征。生化检查血胰岛素和C肽水平有助于诊断，影像学检查有助于定位。胰岛素瘤一经确诊，及早手术切除肿瘤加淋巴结清扫。对不能手术、拒绝手术、术后未缓解或复发以及等待手术者的患者，可以选择奥曲肽等药物治疗[9]。

MEN1胰高血糖素瘤发病较低，以体重下降、皮疹等为主要临床表现。有些患者可无相应症状，但临床检查指标可提示阳性。MEN1胰高血糖素瘤临床以手术治疗为主，如已发生转移，则内科治疗。MEN1血管活性肠肽瘤发病率低，常位于胰尾部。该病以低钾血症、腹泻等为主要临床表现，以手术切除为主要治疗方法。MEN1无功能胰腺肿瘤较之以上几种发病率更低，常无相应症状或较轻微胰腺相关激素升高，给诊断带来困难。指南建议﹥1 cm或﹤1 cm的无功能肿瘤应行手术切除[9]。MEN1无功能胰腺肿瘤预后较有功能性瘤预后更差。

MEN1垂体腺肿瘤多为约1 cm大小的腺瘤，女性多发。泌乳素瘤在MEN1垂体腺肿瘤中最常见且约15%为首发症状。以高泌乳素血症(60%)、高生长激素(25%)、高促肾上腺皮质激素(5%)为主要临床表现，如停经泌乳、不孕、肢端肥大症及库欣综合征等。MEN1垂体腺肿瘤可药物治疗或经蝶窦腺瘤切除术。MEN1垂体腺肿瘤侵袭性强，预后较差。

少见性MEN1型肿瘤有血管纤维瘤、胶原瘤、肾上腺皮质肿瘤、多发性脂肪瘤、前肠类癌、脑膜瘤和面部室管膜瘤等20多种，临床表现各异[10]。

2 MEN2

MEN2是罕见的常染色体显性遗传病，又名Sipple综合征[11]。亚型包括MEN 2A、MEN 2B和家族性状腺髓样癌(FMTC)。

2.1 MEN2的发病机制 RET原癌基因种系突变与MEN2临床相关疾病发生、进展相关，是MEN2发病的关键因素[12]。RET原癌基因长度>55 kb，位于10q11染色体，由21个外显子组成，编码受体为酪氨酸激酶。RET原癌基因发生突变，相应RET表达的蛋白功能也发生改变，酪氨酸酶生成不受磷酸化的调控，造成相应内分泌腺发生肿瘤[12]。Takahashi等[13]首次发现，RET原癌基因细胞外的结构域有四个钙黏蛋白样重复体，钙结合位点和富含半胱氨酸的结构域。跨膜结构域连接到含有典型酪氨酸激酶结构域的细胞内部分。选择性剪接RET，致1 072个和1 114个氨基酸的两个主要蛋白质同种型RET9、RET51发挥作用。进而引发自身磷酸化和细胞内信号传导，氨酸激酶催化核心位于细胞内结构域，其通过各种第二信使分子引起下游信号信息传导。RET蛋白是一组酪氨酸激酶受体超家族蛋白，RET原癌基因突变是RET蛋白相应改变，改变的RET蛋白主要表达于神经嵴分化细胞谱系：甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)、肾上腺髓质细胞、甲状旁腺主细胞及肠道植物神经节[14]。

2.2 MEN2的临床表现、诊断及治疗 MEN2以MTC为主要发病特征，并发嗜铬细胞瘤和(或)甲状旁腺亢进等内分泌肿瘤[15]。MEN 2A是MEN 2的最常见亚型，约占80%[16]。MEN 2A综合征患者中90%患甲状腺髓样癌(MTC)、40%～50%患嗜铬细胞瘤、20%～30%患甲状旁腺功能亢进(甲状旁腺细胞增生或腺瘤)[17]。甚少MEN2A患者病发副肿瘤综合征，如皮肤淀粉样改变、皮肤过度产生促肾上腺皮质激素。少数MEN2A患者表现为Hirschsprung氏病，因缺乏自主神经节细胞内远端结肠副交感神经丛导致先天性巨结肠。MEN2B在MEN2中相对较少，约20%。MEN2B综合征患者中90%为MTC、40%～50%为嗜铬细胞瘤、极少有黏膜神经节瘤等内分泌肿瘤[18]。MEN2B极少发生甲状旁腺亢进症。FMTC为家族多个成员发病，且仅表现为MTC，占MEN2约10%～20%[18]。

MEN2的RET基因突变99%集中在6个外显子上(8,10,11,13,14,15,16)上，2001年MEN指南建议[19]：对MEN2高危人群的检测，首先集中的6个外显子，当这6个外显子突变阴性，再检查其他15个。

MTC常作为MEN2首发症状，发病时间较早(幼儿时期就可发病)[19]。最新美国一项流行病学调查发现[21]，年新增甲状腺癌病例中MTC发病率为2%～3%。MTC多数为散发(约70%～75%)，多为甲状腺单侧单发。遗传性MTC发病相对较少，多为甲状腺双侧双发。C细胞来自于胚胎神经嵴，MTC是由C细胞所致，分泌降钙素。临床可表现为甲状腺单侧或者双侧肿块、手足抽搐、呼吸不畅等症状，晚期发生远处转移为该病主要死因。目前临床治疗MTC以手术为主(双侧甲状腺全切+颈淋巴结清扫)，对放、化疗不敏感[22]。

嗜铬细胞瘤在MEN2A和MEN2B中的占比相似，是肾上腺髓质瘤的一种内分泌肿瘤，常伴随MTC之后合并出现，以分泌儿茶酚胺为主要表现。MEN2型嗜铬细胞瘤发病初期为双侧弥漫性或结节性肾上腺髓质增生，发展为肿瘤，始终位于肾上腺髓质。血儿茶酚胺、影像学检查及131I-间碘苄胺(MIBG)等有助于MEN2型嗜铬细胞瘤的诊断，该病以手术切除为主要治疗方法。MEN2A甲状旁腺功能亢进多数无相应临床症状，可能发生相应高钙尿或(和)肾结石等，临床以手术为主要治疗方法[21]。

3 MEN4

3.1 MEN4的发病机制、临床特征 MEN4是蛋白的CDKN1B基因突变所致，为常染色体显性遗传，国内外相关报道较少。Pellegata等[23]在大鼠试验中发现CDKN1B基因突变引起相应细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27相应改变，大鼠发生甲状旁腺腺瘤、胰岛细胞增生、甲状腺C细胞增生、双侧嗜铬细胞瘤及白内障，称之为MENX隐性MEN样综合征。Lemos等[5]发现，约3%患有MEN1相关肿瘤的患者，如甲状旁腺腺瘤、垂体腺瘤、肠胰腺神经内分泌瘤、血管纤维瘤、胶原瘤、肾上腺皮质肿瘤、多发性脂肪瘤等，但患者没有MEN1基因的突变，而是CDKN1B基因突变引起的。CDKN1B基因位于12p13染色体上，可以编码196个氨基酸[5]。当CDKN1B基因突变时，编码的核蛋白p27转录、翻译和翻译后修饰(即磷酸化)导致P27蛋白在细胞质中的错误定位和(或)螯合，之后通过蛋白酶体依赖性机制降解蛋白质[24]。造成其对细胞周期控制中的生理作用，调节细胞周期(由G1期转向S期)，发生促肿瘤作用，因此CDKN1B基因被认为是非典型的肿瘤抑制基因[23]。

3.2 MEN4的诊断、治疗 相应生化检查、影像学检查及CDKN1B基因检测有助于MEN4的诊断。目前对MEN4治疗以手术为主，放、化疗为辅。MEN4的基因研究还比较少[25]，具体机制还有待补充。

综上所述，MEN是罕见的常染色体显性遗传病，MEN1发病机制为"两次打击学说"致病基因为MEN1。MEN2的致病基因为RET。MEN4是蛋白的CDKN1B基因突变所致。MEN1患者主要临床表现为甲状旁腺腺瘤、肠胰腺神经内分泌瘤(胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤等)，MEN2主要临床表现为甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进等，MEN4具有甲状旁腺腺瘤、垂体腺瘤、肠胰腺神经内分泌瘤、血管纤维瘤等多种临床表现，在病史、影像学筛查的同时，对MEN1、RET、CDKN1B基因的检测和高危人群的基因筛查，有助于早期诊断案。手术、化疗、靶向治疗等多种MEN治疗方法早发现、早治疗(个体化、多学科合作)，有助于该病的诊治及预后。

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