救必应化学成分和药理作用研究进展

扈芷怡，唐 梅，张谦华,赵立春,2

(1.广西中医药大学药学院，广西南宁 530200；2.广西壮瑶药工程技术研究中心，广西南宁 530200)

救必应，别名苦胆木、白银树皮、九层皮等[1],是冬青科植物铁冬青(IlexrotundaThunb)的树皮，主产于广东、广西，全年均可采摘，可用鲜品也可晒干后用；其性寒，味苦，归肺、胃、大肠、肝经[2]。具有清热解毒、消肿止痛，利湿等功效，外用还可以治疗湿疹、脓疱疮、牙痛、烧烫伤、跌打损伤、外伤出血、毒蛇咬伤等[3-4]，在民间，特别是少数民族，如苗族、仫佬族、瑶族、壮族地区广泛使用。临床上可用于胃溃疡出血，感冒发热、痢疾、风湿骨痛、高血压、肾结石、中风、急性盆腔炎等[5-6]。现代研究表明，救必应药理活性显著，具有抗肿瘤、抗炎、抑菌等功效，为了进一步研究与开发救必应药材，本文阐述了其研究概况，为今后的研究提供参考。

1 化学成分

铁冬青果实、叶子、树皮、种子不同部位所含化学成分具有差异性，但临床上习惯以树皮——救必应入药，本文主要阐述救必应的化学成分。救必应主要含皂苷类、萜类、芳香族类、甾类、醛类、黄酮类等，其中具有生物活性的成分有五环三萜及其苷类化合物、苯丙醇苷类化合物。

1.1 萜类及皂苷类化合物

上世纪50年代，首次发现救必应中存在配糖体救必应苷甲和救必应苷乙[7]，即具有生理活性的紫丁香苷(Syringin)[8]和具栖冬青苷(Pedunculoside)[9]。其后陆续发现其他成分，如铁冬青酸(Rotundic aicd)，3-O-乙酰齐墩果酸(3-O-acetyloleanolic acid)，芥子醛葡萄糖苷(Sinapaldehyde glucoside)，铁冬青酸异丙叉酮缩醇(Rountundic acid isopropylidene)[10]，英国科学家Amimoto K[11]采用70%乙醇提取铁冬青树皮，醇提物经树脂XAD-2柱层析和一系列的反复分离纯化后,首次分离得到新的三萜皂苷化合物，铁冬青酸28-O-α-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷,30-羟基铁冬青酸28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，24-羟基铁冬青酸28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。

后期研究者从救必应根皮中发现坡模醇酸,苦丁冬青苷H(Kudinoside H),3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖-3β，19α-二羟基齐墩果烷-12-烯-28-酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖酯,丁香酯素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Syringaresinol-4′-O-β-D-glucopyranosid)，咖啡酸4-0-β-D-吡喃葡萄糖苷(Caffeicacid-4-O-β-D-glucopyranosid),香草酸-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Vanillic acid-4-O-β-D-glucopyranosid)[12],齐墩果酸(Oleanolic acid),24-二羟基-3-酮-12-烯-28-熊果酸,二聚体芥子醛葡萄糖苷(Dimeric sinapaldehyde glucoside, ilexro-tunin)、木栓酮(Friedelin),28β-羟基-木栓酮(28β-hydroxymethyl-friedelin)，Sugereoside,阿贝苦酮(Abbeokutone),3-羟基齐墩果烷(3β-OH-oleannce),救必应醇(Rotundol)，α-香树脂醇(Alpha-Amyrin)，肌醇(Iinositol)[13-14],3-乙酰熊果酸(3-Acetylursolic acid),3-O-ɑ-L-阿拉伯糖基-19ɑ-羟基-熊果酸(3-O-ɑ-L-arabinopy-ranosyl pomolic acid),苦丁冬青苷D(Ilekudinoside),28-O-β-D-葡萄糖基-齐墩果酸(Oleanolic acid -28-O-β-D-glucopyranosylester)[15],左旋龙脑(L-Borneol),叶绿醇(Phytol)，角鲨烯(Squalene),25-O-rotungenic acid,28-O-β-D-吡喃糖苷等[16]。

近两年来，陆续从救必应植物中发现新化合物。Fan等[17]从救必应中分离得到新的三萜皂苷Rotundunoside A，Rotundunoside B，Rotundunoside C，Rotundunoside D。Wang等首次从救必应中分离得到Syringaresinol 4′,4″-bis-O-β-D-glucopyranoside[18],Syringaresinol 4′,4″-di-O-β-D-glucopyranoside[19], Rotundarpenoside A，Rotundarpenoside B[20]。

1.2 甾类化合物

β-谷甾醇(β-sitosterol)[12]、β-胡萝卜苷(β-daueosterol)[13]。

1.3 芳香族类化合物

芥子醛(Sinapaldehyde)，二丁香苷醚(Disyringin ether)，间苯三酚、香芹酚(Carvacrol)，顺式甲基异丁香烯(Cis-Methyl.isoeugenol)，麝香草酚(m-Thymol)，邻苯二甲酸二异丁酯(Di-isobutyl phthalate)[21]。

1.4 醛类

2,4葵二烯醛(2,4-Decadienal)，十一碳烯醛(Undecenal)，丁香醛(Syringic aldenyde)，反式2，4-葵二烯醛(trans-2,4-Decadienal)等[21]。

1.5 其他

救必应中除了萜类、甾体类，还含有较多的脂肪酸、烷烃。如硬脂酸(Octadecanoic acid)，反式丁香烯(trans-Caryophyllene)，α-葎草烯(alpha-Humulene)，二叔丁对甲酚(Dalpac)，蜂蜜曲菌素(Mellein)，葡萄糖，十九烷酸(Nonadecylic acid)，十六烷(Hexadecane)，1-十七烯(1-Heptadecene)，十四烷酸(Tetradecanoic acid)，Atraric acid，棕榈酸(Hexadecanoic acid)，棕榈酸乙酯(Hexadecanoic acid,ethyl ester)，十七(烷)酸(Heptadecanoic acid)，9,12-十八碳二烯酸甲酯(9,12-Octadecadienoic acid,methyl ester)，亚油酸(Linoleic acid)，9 -十八碳烯酸(9-Octadecenoic acid)，油酸乙酯(Ethyl oleate)，硬脂酸乙酯(Octadecanoic acid, ethylester)等[16]。

2 药理作用

2.1 抑菌作用

救必应不同提取部位其药理活性有显著差异，可能与其中的化学成分有关。周宁[22]等采用救必应药材浸提液做体外抑菌试验，发现其对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄菌、伤寒杆菌T4有明显的抑制作用，且鲜品比干品活性强。救必应抗菌作用与成分有关，其中水提部位和乙醇提取部位表现较强的抗菌作用，其他提取部位抑菌效果不显著[23]，这暗示今后开展救必应抗菌抑菌等相关临床的研究时，可采用水提或乙醇提取有效成分。刘坤友等水提救必应，以抑菌圈的直径大小为指标，发现水提液在实验浓度为0.5g/mL和1.0g/mL时对抗耐药性大肠杆菌有明显的抑制效果[24-25]，进一步验证了救必应水提部位的抑菌作用。近年来，救必应的抗菌、抑菌作用机理逐渐被认知。张健民等[26]采用95%乙醇提取物做抗细菌内毒素作用实验，其在0.1～1.0g/mL范围内均有抗细菌内毒素的作用，且救必应提取物对五步蛇毒、竹叶青蛇毒、蝰蛇毒、蝮蛇毒有抗毒作用[27]。宋剑武等发现救必应水提物对产超广谱β-内酰胺酶(Extended spectrum β-lactamases，ESBLs)细菌有明显的抑制作用，主要表现为破坏细胞壁，影响通透性；另一方面抑制ESBLs大肠杆菌DNA的复制[28]。近两年来，救必应的抑菌作用被开发利用。在牙膏中添加救必应成分，能够抑制口腔中变异链球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等微生物的生长，达到减少牙菌斑，抑制牙龄炎，促进复发性口腔溃疡愈合的显著效果[29-31]。另一方面，救必应与抗菌药联用能增强抑菌效果，宋剑武等发现不同救必应提取物联合用药抑菌效果有显著差异，并有协同作用[32],且救必应水提物和原本对产ESBLs大肠杆菌已不敏感的不同抗菌药联合用药，细菌传代后最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，MIC)显著降低，表现出协同或相加作用[33]。救必应与抗菌药联用还可以显著增强部分抗菌药对多重耐药菌的抗菌效果，降低抗菌药的使用剂量[34]。

2.2 镇痛抗炎作用

张榕文[35]发现救必应乙醇提取物在剂量10g/kg下能够显著提高小鼠的痛阈值，达到镇痛作用，对二甲苯诱导的急性炎症和棉球诱导的慢性炎症表现出抗炎作用。但在同等剂量下，救必应水提物未表现出镇痛和抗炎作用。后来，范文昌等[36]对救必应水提液进行镇痛作用方面的研究，发现救必应水提物在剂量为16g/kg对热板法模拟的中枢性疼痛和醋酸扭体法模拟的外周性疼痛有明显的镇痛作用，表现为提高痛阈值和减少扭体反应次数。二者结果不同可能与其剂量有关，剂量越高其镇痛作用可能表现得越明显。

救必应有较强的抗炎作用，但其抗炎机制尚未阐明。Yun[37]等从救必应中分离得到的Hemiterpene rotundarpene对Toll样受体(TLR-2)介导的Akt和NF-κB通路的影响是通过抑制角质形成细胞中活性氧的形成。而Lee等发现Rotendarpene可以通过抑制胱天蛋白酶-8和Bid通路的激活以及线粒体介导的细胞死亡途径，来抑制人角质形成细胞TRAIL诱导的凋亡，进一步阐明了Rotundarpene对TRAIL诱导的细胞凋亡可能与活性氧和活性氮的形成有关[38]。后来还发现Rotundarpene通过抑制线粒体途径、caspase-8-和Bid依赖性途径的活性，减弱胆固醇氧化产物诱导的PC12细胞凋亡[39]。

2.3 对心血管的作用

研究表明,铁冬青叶水提取物对离体豚鼠心脏有增加冠脉流量的作用，能显著提高小鼠耐氧能力和减轻垂体后叶素诱发的大鼠急性心肌缺血，且作用强度和剂量呈线性关系[40]。另外，采用Langenaoff法研究注入救必应醇提物后对大鼠心血管的影响，发现救必应醇提物具有降低冠脉流量、减慢心率及使心肌收缩力减弱的药理活性[41]，同年，还发现救必应正丁醇提取物对夹闭颈总动脉升压大鼠有明显降压作用和降低心率作用[42]。陈小夏等[43]发现救必应正丁醇提取物对氯仿、氯化钡、乌头碱引起的心律失常及垂体后叶素心肌缺血有作用，并且提高心肌耐缺氧，但其作用机理和活性成分有待考察。董艳芬等通过股静脉注射救必应乙醇提取物，正丁醇提取物和水提物，发现三者均有明显地降低血压效果，尤其以舒张压下降明显，但乙醇提取物在作用强度和维持时间上表现最强，水提物最弱[44]。救必应乙醇提取物对慢性应激性高血压老鼠有显著降低血压和减慢心率的作用，作用强度与药物浓度成量效关系；同时对正常老鼠也有降压作用，但对较慢性应激性高血压老鼠作用弱[45]。

救必应具有保护心血管的作用，未来可从保健品开发方面研究救必应的应用。在救必应中对心血管起保护的活性成分主要是救必应酸，其对急性局部性脑缺血和垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血有明显的改善作用；对异丙肾上腺素致急性心肌缺血大鼠脂质过氧化,能显著降低血清MDA含量，升高血清SOD活性。另外还具有显著缩小心肌梗死面积的药理活性[46]。近年来，随着对救必应的深入研究，发现提取出的三萜皂苷类化合物具有显著抑制血小板聚集的作用[17]。

2.4 保肝作用

赵全成等[47]发现活性成分救必应酸通过降低高血脂症大鼠血清中TC、TG和血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，有效地清除肝组织中的MDA和提高SOD活力，抑制脂肪肝发展并逆转脂肪肝,表现出治疗高血脂症及高血脂引起的脂肪肝的作用。陈壮等[48]也发现救必应水提物对CC14诱导的小鼠急性化学性肝损伤的保护作用体现在能抑制肝组织中MDA升高和提高SOD和GSH-Px的活性。丘芬等[49]进一步发现水提液对D-氨基半乳糖造成的小鼠急性肝损伤也有保护作用，其作用机制是通过降低血清中的AIT、AST水平和肝组织中MDA含量及增强肝组织SOD活性，减缓肝细胞变性坏死，减轻病理性损害而达到肝保护作用。这些研究表明救必应有抑制脂肪肝的活性及对中毒性肝损伤有保护作用。肝病按病因学可分为慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、遗传性疾病。此外,还可从酒精性肝损伤，手术性肝损伤，免疫性肝损伤等方面研究救必应对肝保护作用的机制，加大救必应药材的研究与开发。

2.5 抗肿瘤作用

许睿[14]对铁冬青酸和3β，19α-Dihydroxyurs-12-en-24，28-dioic acid，采用MTT噻唑蓝法测定体外抗肿瘤活性，发现铁冬青酸对CNEI,CNE2, SW620, HeLa, A549肿瘤细胞株有体外抑制；3β，19α-Dihydroxyurs-12-en-24，28-dioic acid对S W620，Hep3B，LoVo肿瘤细胞株有抑制；其中两者对MDA-MB-435都有抑制。赵立春[50]等用超声波辅助甲醇提取救必应得到的提取物对C57小鼠有明显的抗肿瘤效果，另外对CCl4和大剂量酒精诱导小鼠肝脏损伤有显著保护作用。救必应酸有抗肿瘤作用，但其在大鼠体内的口服利用度为4.52%[51]，相对较低。有文献报道通过对救必应酸的结构修饰，其生物利用度和药理活性比救必应酸显著增高。对有显著药理活性的成分进行结构改造可进一步加大救必应的开发利用，这也是今后研究的一大热点。

2.6 救必应提取物安全性研究

朴顺今[52]等发现救必应注射液在低剂量注射时有提高机体免疫力的功效，但在中、高剂量注射时伤害肝脏和脾脏等器官。这可能与救必应注射液的成分过于复杂，没有经过胃肠消化和肝脏的解毒等途径，直接注入血液作用于组织细胞有关。徐春生等[53]采用70%乙醇提取得到的救必应干浸膏进行急性毒性、亚慢性毒性、基因突变风险、染色体畸变、口腔粘膜和牙龈粘膜刺激性实验考察救必应提取物的安全性，结果均符合牙膏用中药安全性判定的要求。救必应作为一味常用的药物，其药理活性显著，且安全性很高[54]，可以安全地应用于牙膏等口腔护理产品之中。

3 救必应在组合药物中的应用

救必应药用价值大，有广泛的药理活性，根据中医理论，可利用其清热解毒，凉血、消肿止痛，行气止痛、利湿等功效治疗疾病。但大多以组合药的形式治疗疾病。邱泽文[55]以乳房肿块缩小程度和疼痛减轻程度作为评价救必应组合药的诊断疗效标准，发现对乳腺小叶增生患者治疗后，有效率达97.44%，表明能有效治疗乳腺小叶增生,其组合药充分利用了救必应的清热消肿的功效。南敏伦等[56]以紫丁香苷和具栖冬青苷与救必应酸的组合物对肉芽增生性炎症具有显著的抗炎作用，对丙酸睾丸素致大鼠前列腺增生和对角叉菜胶致小鼠前列腺炎有治疗效果，其治疗效果优于前列康，与保列治相当。

4 结语

本文对救必应化学成分和药理作用进行了总结，救必应具有抗菌抑菌、镇痛抗炎、抗肿瘤的作用。目前，对救必应作用机制的研究往往停留在对单一成分的单一药理活性方面，在分子水平上的研究较欠缺。未来可结合中医临床用药的特点，研究救必应中多组分协同作用对不同作用靶点产生疗效的机制。

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