家族性高胆固醇血症患者跟腱厚度与颈动脉狭窄相关性分析

张爽 勇强 蔺洁 张蕾 吴雪 彭洁

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体单基因显性遗传性疾病[1］，LDL-C显著升高是其主要特征，并导致动脉粥样硬化的快速发展，从而增加了冠心病、脑卒中、周围性血管疾病以及死亡风险[2］。颈动脉的管腔狭窄作为血管靶器官损害的严重表现，不仅反映局部病变的进展，也是全身动脉粥样硬化的评价指标[3］。跟腱的增厚和腱黄瘤是FH患者重要的临床表现之一。有研究指出，在FH患者中腱黄瘤和跟腱的增厚能够提示LDL-C血浆浓度的升高和心血管疾病的风险[4］，而其与颈动脉狭窄(carotid artery stenosis，CAS)的相关性研究较少。本文通过对成人FH患者的CAS和跟腱厚度进行分析，旨在观察二者相关性，为FH患者的随访治疗评估以及心脑血管事件的预防提供一定的参考。

资料与方法

1.一般资料 选取2014年6月至2016年6月首都医科大学附属北京安贞医院门诊随访的成年FH先证患者(年龄≥18岁)，其中男性65例，女性72例，年龄18～73岁，平均(45±15)岁。全部患者符合临床FH诊断标准：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16岁以下儿童 TC＞6.72mmol/L，患者或其亲属患黄色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黄色瘤则可诊断为纯合子，未达到纯合子标准的则为杂合子。随访时所有患者检测 TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP，同时行颈动脉及跟腱超声检查。

2.检查方法 采用日立公司Preirus彩色超声诊断仪，探头频率7-3MHz。颈动脉检查从横断和纵断扫查，IMT取值为双侧颈总动脉和颈内动脉最厚处测量，同时测量双侧颈总动脉和/或颈内动脉血管管径及狭窄后残余管腔。使用北美症状性颈动脉内膜剥脱术研究标准计算直径狭窄率，即狭窄率(%)=(狭窄远端正常管径-狭窄段残余管径)/狭窄远端正常管径×100%，＜30%为轻度狭窄，30% ～69%为中度狭窄，≥70%为重度狭窄。将患者分为两组，CAS≥30%患者为CAS组(n=29)，CAS率＜30%为非狭窄组(n=108)(图1)。跟腱厚度(achilles tendon thickness，ATT)检查时患者俯卧，足超过检查床，踝关节背屈90°，探头与跟腱垂直，行纵向探测，跟腱的起点以比目鱼肌下端变尖处为标志，止点以跟骨结节回声为标志，在全面观察的基础上纵向测量双侧最厚处厚度(图2)。将ATT按照3分位数分组：①ATT＜0.56cm，②0.56≤ATT＜0.85cm，③ATT≥0.85cm。

3.统计学分析 所有数据采用SPSS17.0统计软件进行处理。计量资料用均数±倍增光彩表示，先进行正态检验，不服从正态分布则进行数据转换，组间比较采用方差分析，方差不齐时采用Brown-Forsythe检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用Logistic多元回归分析CAS的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

图1 左侧颈总动脉分叉处横截面图像 图2 同一患者左侧跟腱纵切面图像 图像显示左侧跟腱增厚，回声不均匀

1.CAS及非狭窄患者临床特点比较 本文共入选随访患者137例，其中 CAS(直径狭窄率≥30%)患者29例，颈动脉未见明显狭窄108例，CAS组与非狭窄组 TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、IMT及ATT比较差异有统计学意义(P＜0.05)；性别、年龄及TG比较差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 颈动脉狭窄及非狭窄患者临床特点比较(¯±s)

表1 颈动脉狭窄及非狭窄患者临床特点比较(¯±s)

注：CAS(+)：颈动脉直径狭窄率≥30%；CAS(-)：颈动脉直径狭窄率＜30%

项目 CAS(-)(n=108)CAS(+)(n=29)P值男性 57(52.8) 11(37.9)0.156年龄/岁 44.9±13.7 45.4±17.6 0.884 TG/(mmol/L) 1.30±0.78 1.57±1.22 0.272 TC/(mmol/L) 7.31±2.41 10.75±4.86 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.20±0.31 0.93±0.24 ＜0.001 LDL-C/(mmol/L) 5.32±2.36 8.74±4.73 0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.72±0.54 3.71±0.65 0.013 IMT/cm 0.18±0.07 0.37±0.14 ＜0.001 ATT/cm 0.78±0.42 1.16±0.61 0.003

2.不同ATT厚度患者临床特点比较 ATT厚度按照3分位数分组：①ATT＜0.56cm(n=45)，②0.56≤ATT＜0.85cm(n=46)，③ATT≥0.85cm(n=45)。 三组比较，年龄、TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS差异有统计学意义(P＜0.05)；性别、TG、hs-CRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；各组分别与第一组比较，第2组年龄、IMT和CAS以及第3组TC、HDL-C、LDL-C、IMT及 CAS差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

3.不同ATT厚度与CAS危险因素分析 多元Logistic回归分析以年龄、高TC(≥6.22mmol/L)、低HDL-C(＜1.04mmol/L)、高LDL-C(＞4.14mmol/L)、高 hs-CRP(＞5.00 mg/L)和 ATT作为协变量，低 HDL-C(＜1.04mmol/L)(OR=4.20，95%CI：1.56 ～11.30，P=0.005)及 ATT(OR=2.56，95%CI：1.28 ～5.18，P=0.008)为 CAS 的独立危险因素；以ATT为分类协变量，ATT≥0.85 cm的CAS风险增加有统计学意义(OR=6.65，95%CI：1.52～29.01，P=0.012)，0.56cm≤ATT＜0.85cm颈动脉风险增加无统计学意义(OR=2.59，95%CI：0.58 ～11.63，P=0.216，表3)。

表2 不同ATT厚度患者临床特点比较(¯±s)

表2 不同ATT厚度患者临床特点比较(¯±s)

项目 ATT＜0.56 0.56≤ATT＜0.85 ATT≥0.85 P值(n=45) (n=46) (n=46)男性 22(48.9) 23(50.0) 23(50.0)0.799年龄/岁 42.9±14.2 50.5±12.7a 41.5±15.2 0.006 TG/(mmol/L) 1.48±1.04 1.44±0.95 1.15±0.62 0.161 TC/(mmol/L) 6.56±1.71 7.02±2.34 10.50±4.09a ＜0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.22±0.32 1.16±0.30 1.04±0.31a 0.027 LDL-C/(mmol/L) 4.47±1.53 5.07±2.21 8.57±3.99a ＜0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.18±0.52 1.68±0.49 3.55±0.69 0.173 IMT/cm 0.17±0.09 0.23±0.13a 0.27±0.11a ＜0.001 CAS 3(6.7) 8(17.4)a 18(39.1)a 0.001

表3 CAS危险因素Logistic分析结果

讨 论

FH的常见致病基因有LDLR、载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，Apo B100)和枯草菌素转化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)[5］。本病的发病机制是肝细胞膜LDLR缺如、数量不足和(或)功能低下，导致LDL-C清除障碍使TC和LDL-C水平升高。在长期高血脂作用下，发生血管舒张功能下降，动脉内膜增厚，出现明显的动脉粥样硬化斑块，由于脂质沉积形成黄色瘤[1，6］。

FH分为纯合子型和杂合子型。中国对FH的流行病学及其诊治方面的研究较少，尚无明确的诊断标准及防治指南，目前在临床研究中常使用的诊断标准是：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16岁以下儿童 TC＞6.72mmol/L，患者或其亲属患黄色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黄色瘤则可诊断为纯合子，未达到纯合子标准的则为杂合子[7］。纯合子型发病率为1/100万，但患者临床症状较杂合子型严重，多数患者在儿童时期即发生心血管疾病，如不进行治疗，很可能在30岁以前去世。杂合子型发病率为1/500，患者临床症状较轻，40～50岁以后可发生心血管疾病。

动脉硬化性狭窄是多因素共同作用产生的疾病，流行病学调查及临床试验证实男性、高血压、糖尿病、血脂增高、吸烟等均是颈动脉硬化狭窄发生发展的危险因素[8-9］。而动脉粥样硬化引起的动脉血管狭窄是缺血性脑卒中的危险因素[10-11］。通过超声检查颈动脉IMT可提示动脉粥样硬化病变的进展情况，FH患者IMT较正常胆固醇水平的对照组明显增厚，但仅血脂水平不能准确地反映FH患者动脉硬化的恶化程度[12］。

跟腱厚度受种族、性别、身高、小腿长、血清中胆固醇浓度、HbAlc等因素影响[13-14］。跟腱增厚是FH患者的重要体征。FH性腱黄瘤主要成分是脂质和胶原纤维，详细的脂质分析表明其成分主要为55%的游离胆固醇，28%的胆固醇酯及13%的磷脂类。来源于循环的LDL-C累积入肌腱，跟腱的增厚和跟腱黄色瘤来源于低密度脂蛋白转换为氧化LDL-C以及巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的主动吸收[15］。

根据不同的研究，在FH患者中肌腱前后径＞0.58～0.71cm被认为是异常[16-19］。本文中跟腱厚度按3分位数分组，与第1组(ATT＜0.56cm)分别比较，第3组(ATT≥0.85cm)TC、HDL-C及 LDL-C差异有统计学意义(P＜0.05)，而第2组上述各项差异均无统计学意义(P＞0.05)。第2组患者年龄较其他两组有明显差异，考虑可能原因为第3组患者发病年龄较小，症状及体征出现较早，纯合子比率较大，而第2组中有很多患者为先证者家属，未能及时诊断，发病较晚，症状及体征出现较晚。

本文中跟腱增厚是CAS的独立危险因素(OR=2.56，95%CI： 1.28 ～5.18，P=0.008)，跟腱厚度≥0.85cm的FH患者CAS的风险明显增加(OR=6.65，95%CI： 1.52 ～29.01，P=0.012)，而跟腱厚度位于0.56～0.85cm之间者其CAS风险增加无统计学意义(OR=2.59，95%CI： 0.58 ～11.63，P=0.216)。Tsouli等[20］研究了80例FH患者的跟腱超声回声，并按照正常、弥漫及局灶性病变分类三组，各组颈动脉内中膜厚度逐渐递增，且与正常对照组差异有统计学意义(P＜0.05)，经过12个月的他汀类降脂治疗后第2、3组其厚度较治疗前差异无明显统计学意义(P＞0.05)。上述结果表明，跟腱的明显增厚意味着动脉粥样硬化的较为严重的进展，而其是否标志着在他汀类治疗中某些不可逆的损害还有待于进一步随访观察。有研究[21-23］报道，FH患者中角膜弓或肌腱黄色瘤的存在与粥样硬化性心血管疾病的风险增高有关，提示角膜弓、黄色瘤及动脉粥样硬化胆固醇积累有关并可能有着相似的机制。因HDL-C介导的逆向转运胆固醇能力被认为是抗动脉粥样硬化的中心环节，胆固醇流出功能被认为是体外检测HDL-C功能的一个很好的指标[24］。 Masatsune等[25］分析了 227 例 FH杂合子患者的胆固醇流出能力，发现在调整了年龄、性别及其他心脑血管危险因素后，胆固醇流出能力与跟腱厚度仍有很强的负相关性。本文有一定的局限性，文中发现FH患者跟腱的增厚与AS有相关性，在FH患者缺血性脑卒中的治疗与预防中跟腱的增厚可能对血管的狭窄有一定的提示作用，而动脉硬化性血管狭窄的进展是否与跟腱厚度相关有待进一步随访观察。

综上所述，FH患者中跟腱增厚与TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS关系密切，FH患者CAS与跟腱明显增厚(≥0.85cm)呈正相关性。