二甲双胍对氯氮平所致双相情感障碍患者代谢综合征的影响

宋光明 李建华

双相情感障碍（BD）是一种慢性致残性精神疾病，其发病率约为1%～5%[1]。其主要死亡原因包括心血管疾病、糖尿病、肥胖和甲状腺疾病[2]。代谢综合征（MS）是胰岛素抵抗所导致包括腰围、血脂、血糖、血压等一系列临床表现异常的综合征[3]。研究发现BD与MS共病率高达6.0%～70.3%[4]。非典型抗精神病药物可以升高血糖和胆固醇水平，服用氯氮平的患者尤其明显[5]。氯氮平也是非典型抗精神病药物中体重增加最明显的[6]。在服用氯氮平的患者中MS的患病率为46%～62%[7]。但由于氯氮平是一种强效的BD治疗药物，尤其对难治性患者。因此，联合用药以减轻氯氮平所致的MS是值得研究的。二甲双胍主要用于糖尿病的治疗，有动物试验显示，二甲双胍与氯氮平合用可以中和部分氯氮平对代谢的影响[8]，但相关的临床试验较少，尤其是在BD患者。因此，笔者拟通过临床对照试验，观察二甲双胍对氯氮平所致的BD患者MS的治疗作用，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2016年6月在我院住院的伴有氯氮平所致MS的BD患者90例。纳入标准：（1）符合国际疾病和相关健康问题统计分类第10版（ICD-10）BD诊断标准，同时合并有MS；MS采用中华医学会糖尿病学分会的诊断标准[3]；（2）年龄 18～60岁，无代谢疾病家族史；（3）在使用氯氮平治疗后出现MS，且使用氯氮平治疗≥1年。排除标准：（1）伴有影响代谢疾病的患者；（2）服用降糖、降压、降脂药物或使用影响代谢药物的患者；（3）酒精依赖患者；（4）有肾脏、肝脏、严重的肺部或心脏疾病的患者。按照随机数字表法分为二甲双胍组和对照组，各45例。研究中二甲双胍组6例和对照组5例患者因为药物不良反应退出研究，最终纳入二甲双胍组39例，对照组40例。二甲双胍片最常见的药物不良反应是肠胃不适，但均可耐受。二甲双胍组男21例，女 18例；年龄（36.4±8.3）岁，病程（5.8±3.8）年，平均临床总体印象量表-病情严重程度（CGI-SI）（5.7±1.3）分，吸烟者18例。对照组男21例，女19例；年龄（34.9±7.5）岁，病程（6.1±4.2）年，平均 CGI-SI（5.5±1.2）分，吸烟16例。两组患者性别、年龄、病程、吸烟、CGI-SI评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会批准，并获得了患者或其监护人的知情同意。

1.2 方法 对照组仅使用氯氮平（中国江苏恩华药业股份有限公司,25mg/片）治疗300mg/d，二甲双胍组在氯氮平的基础上加用二甲双胍片(中国深圳中联制药有限公司，0.5g/片)治疗。有研究表明,二甲双胍低剂量500mg/d治疗MS是有效的[9]，所以本研究中二甲双胍起始剂量为500mg/d，1周后剂量增加到1 000mg/d，分早晚2次服用。有研究表明，体重增加和代谢综合征与氯氮平不存在剂量依赖性[10]。

1.3 观察指标 在治疗前和治疗第8、16周后进行各项指标测量。测量的指标包括∶腰围、BMI、血压、空腹血糖（FBS）、HDL、LDL、TC、TG。腰围、BMI、血压测量由一个经过培训的护士完成，其它指标均为空腹静脉采血3ml，通过全自动生化分析仪检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前腰围、BMI、血压、FBS、HDL、LDL、TC、TG比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。二甲双胍组患者治疗第8周末腰围、BMI及TG与对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），治疗16周末，腰围、BMI、HDL、TG与对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），二甲双胍组可以改善患者的BMI、腰围、HDL及TG。二甲双胍组第8周末HDL、TG水平与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），第16周末BMI、腰围、HDL、TG与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。对照组第16周末在BMI、腰围与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表1。

表1 两组治疗前后各项观察指标的比较

3 讨论

BD是一种慢性疾病，荟萃分析显示，共病MS可以增加BD患者心血管疾病的发病率与病死率[11]。此外，伴有MS的BD患者会有更严重的临床表现，如自杀倾向增加、功能恢复更差等[12]。对MS早期干预可以降低BD患者共病心血管疾病和2型糖尿病的风险[2]。

MS的主要病理机制为胰岛素抵抗和体重增加[13]。二甲双胍可以增加周围组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗。同时可以增加胰岛素介导的葡萄糖利用，降低血浆瘦素和游离脂肪酸水平，也可以通过下丘脑发挥降低食欲的作用，从而降低体重，因此可以治疗MS。已有研究显示，二甲双胍有减重作用[9]，对非典型抗精神病药物引起的体重增加也有效[14]，还可以降低患者的腰围及BMI[15]。本研究结果显示，治疗第8、16周末，二甲双胍组与对照组比较腰围及BMI的差异均有统计学意义，与Carrizo等[16]研究结果一致，提示联合二甲双胍治疗可以改善氯氮平所致的腰围和BMI增加。

有研究报道，二甲双胍可以改善糖尿病患者的血脂异常[17]，其机制可能与调节腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）有关。二甲双胍能增加AMPK的活性和抑制乙酰辅酶A的活性[18]，AMPK活化可导致脂肪合成减少和外周血TG水平降低[19]。二甲双胍还可以通过改善胰岛素抵抗而发挥降低血脂的作用，降低胰岛素抵抗可以减少胆固醇的合成并增加吸收。其临床作用主要体现在HDL水平的升高[20]。本研究结果也显示了治疗16周末两组TG和HDL水平比较差异有统计学意义，与Carrizo等[16]研究结果相同，进一步证实联合二甲双胍治疗可以改善氯氮平所致的血脂异常。

总之，本研究证实了二甲双胍对腰围、BMI、HDL、TG的作用。但是，本研究还有一定的局限性，包括样本量少，研究时间不够长，对入组之前使用氯氮平的时间未作限制和使用固定剂量的二甲双胍等都可能影响我们的结果，有必要在今后的研究中加以改进。