脓毒症对晚期新生儿肝功能的影响

谢荣,邓纯,刘翩翩

（永州市中心医院新生儿科,湖南 永州 425000）

新生儿脓毒症，既往常称为新生儿败血症，在发展中国家占新生儿死亡率25%，每年全世界因新生儿脓毒症死亡新生儿达60万[1-2]。新生儿脓毒症常常导致多器官功能障碍，甚至衰竭，与高的死亡率和不良预后密切相关。肝脏作为机体重要的器官，参与到代谢、免疫等重要的生理病理过程中，在新生儿脓毒症时也常常受累，但现今缺乏对脓毒症时肝功能变化规律的研究，本研究回溯性分析晚期新生儿发生脓毒症时肝功能变化特点，发现其中规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年1月1日～2017年12月31日永州市中心医院新生儿专科收治的发病日龄＞7 d临床诊断新生儿脓毒症的住院患儿66例作为研究对象。临床诊断标准参照《实用新生儿学（第4版）》[3]。所有入选的患儿均为初治病例，于发病后1 d内入院。入院时均行血培养、血常规、外周血涂片、肝功能、超敏C反应蛋白（hsCRP）、降钙素原（PCT）检查，于入院7 d、14 d复查肝功能。排除资料不全、有严重先天畸形的患者，收集相关临床数据分析。血清直接胆红素（DB）＞34.2µmol/L或总胆红素（TB）＜85µmol/L时，DB/TB＞20%者为DB增高，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）值高于实验室检测正常高值为异常，ALT和AST均高于40µ/L。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 统计学方法 计量资料正态分布以“x±s”描述，偏态分布以中位数（第25百分位数，第75百分位数）表示，不同时间点间计量资料比较用配对t检验；计数资料以率或百分比表示，计数资料比较用单（多）因素χ2检验或Fisher’s精确检验；相关分析采用直线相关分析法，以SPSS 19.0软件作统计处理。检验标准：α=0.05，检验值＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2017年1月1日～2017年12月31日本院共收治临床诊断脓毒症242例，其中符合纳入标准的新生儿66例，男39例，女27例，入院时日龄均＞7 d，胎龄（gestational age，GA）中位数为38.0（38.0,39.3）周，其中GA＜37周者5例，GA在37～42周61例。血培养阳性29例，培养出致病菌29株，其中革兰氏阳性菌17株，金黄色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌4株，溶血葡萄球菌2株，人葡萄球菌1株，路正葡萄球菌1株，中间葡萄球菌1株，革兰氏阴性菌12株，包括大肠埃希氏菌3株，肺炎克雷伯菌2例，奇异变形杆菌2株，产酸克雷伯菌1株，聚团肠杆菌1株，流感嗜血杆菌1株，屎肠球菌1株，粘质沙雷氏菌1株。

所纳入的病例原发感染病灶在呼吸道者16例，在皮肤者8例，在消化道者1例，余病例无明确局部感染病灶。所有病例均应用抗生素治疗，其中联合应用抗生素者17例，所应用抗生素包括头孢他啶38例，美洛西林/舒巴坦10例，头孢唑肟8例，万古霉素7例，头孢哌酮/舒巴坦4例，阿莫西林克拉维酸钾3例，美罗培南和哌拉西林各2例。所有病例均进行了脑脊液检查，无化脓性脑膜炎病例，所有病例均治愈出院。

2.2 新生儿脓毒症对胆红素代谢的影响 入院时50例患儿存在新生儿高胆红素血症，IB/TB＜30%者41例，IB/TB30%～40%者9例。与入院时相比，7 d时血清TB和间接胆红素（IB）浓度显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），7 d时血清DB和总胆汁酸（TBA）浓度比较差异无统计学意义；14 d时血清TB、DB和间接胆红素（IB）均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），14 d时血清TBA浓度比较差异无统计学意义。与7 d相比，14 d时血清TB和IB浓度显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），14 d时血清DB和总胆汁酸（TBA）浓度比较差异无统计学意义，见表1。

入院时存在血清DB升高者22例，占33.3%，与入院时比较，7 d（21.2%，14/66）和14 d（13.6%，9/66）时DB升高者所占比例明显下降，差异有统计学意义（χ2=7.420，P=0.024）。入院时，TBA＞10µ/L者36例，占55.6%，与入院时相比，7d（21/66）和14 d（13/66）时TBA＞10 µ/L者比例明显下降，差异有统计学意义（χ2=18.076，P＜0.001）。

2.3 新生儿脓毒症对ALT和AST的影响 与入院时相比，7d和14 d时ALT显著增高，差异有统计学意义（P＜0.05），AST无显著性改变。入院时ALT增高者（6.1%，4/66）所占比例较 7 d（6.1%，4/66）和14 d（3.0%，2/66）时比较差异无统计学意义（χ2=0.843，P＞0.05）；入院时AST增高者（56.1%，37/66）所占比例较7 d（30.3%，20/66）和14 d（9.1%，6/66）比较差异有统计学意义（χ2=33.66，P＜0.001），见表1。

表1 新生儿脓毒症时肝功能的变化（x±s，n=66）Table 1 Changes in liver function in neonatal sepsis(x±s,n=66)

2.4 肝功能相关指标与血WBC、hsCRP和PCT相关性分析 入院时血WBC、hsCRP和PCT值与入院时和14 d时血清TBA、TB、DB、IB、ALT和AST值无显著相关性，入院时hsCRP值与7 d时ALT和AST值有显著相关性（P＜0.05），入院时PCT值与7 d时AST值有显著相关性（P＜0.05），见表2。

表2 肝功能相关指标与血WBC、hsCRP和PCT相关性分析Table 2 Correlation between liver function and blood WBC,hsCRP and PCT

3 讨论

新生儿脓毒症是仅次于早产和新生儿窒息的位列第三位的新生儿死亡原因[4-5]，新生儿脓毒症是由感染导致的全身炎症反应过程，除细菌直接侵袭外，炎症因子和炎症细胞直接参与到对组织器官的损害过程中。既往对新生儿脓毒症时肝脏损害的研究较少，主要集中于血培养阳性的早产儿中，Khalil等报道在所研究的早产儿革兰氏阴性菌脓毒症中，有2/3病例发生以胆汁淤积和肝酶升高为特点的肝功能异常[6]，而Shamir等研究发现新生儿脓毒症的早产儿中，革兰氏阴性细菌较革兰氏阳性细菌更易发生肝酶异常[7]。而在临床实践中，脓毒症患儿的血培养阳性比例并不高，因此对在血培养阴性病例中肝功能如何变化不能忽略。本研究将研究对象确定为晚期新生儿，其脓毒症的发生为生后感染，以革兰氏阳性菌为主，同时本研究并未限制为早产儿，也未限定血培养阳性的新生儿脓毒症，而是依照现今新生儿脓毒症的诊断标准，对血培养阴性的患儿也纳入研究。

本研究发现入院时66例患儿中有50例表现为新生儿高胆红素血症，均以IB升高为主，这可能与脓毒症时红细胞破坏增加导致不成熟的肝功能超负荷，及肝细胞受到损害干扰IB转化成DB有关。在本组病例中符合DB升高标准的病例达到1/3，提示在IB升高的同时，往往伴有胆汁排泄障碍，但本组病例DB升高的比例低于其他报道[6]，这可能与本组病例绝大多数为晚期足月儿，同时包括血培养阴性脓毒症的患儿，与既往研究的血培养阳性的早产儿不同，这提示早产儿与足月儿、不同细菌之间对胆红素代谢可能影响不尽相同，因为受本组病例数量限制，需要进一步扩大样本数进行分析。

本组患儿在疾病初起就有高胆红素血症，随着治疗病情好转，无论DB还是IB均显著下降。一方面提示晚期新生儿脓毒症干扰胆红素代谢，而另一方面胆红素的聚集在新生儿中可能是一种保护性机制，胆红素现今被认为是一种抗氧化剂，清除氧自由基，DB和IB均作为抗氧化剂保护人类低密度脂蛋白免受过氧化损伤[8-10]。胆红素的升高是发生脓毒症后新生儿机体处置活性氧增加的反应。

本研究发现AST在新生儿脓毒症时出现异常增高比例明显增高，而且入院后7 d和14 d的AST值与入院时hsCRP、PCT存在正相关关系。急相性蛋白hsCRP和PCT作为新生儿脓毒症重要的标志物，对于脓毒症诊断和治疗有重要临床意义[11-13]。本研究结果提示炎症过程参与到肝细胞损害的过程中，而且疾病初起时的急相性蛋白增高的程度有可能预测疾病后期肝功能损害的程度。虽然本组病例中，ALT数值有随着时间增高的趋势，但是绝大多数患儿ALT均在正常范围，尚不清楚这种增高的意义。

综上所述，晚期新生儿罹患脓毒症后，导致胆红素代谢及肝酶异常，随着脓毒症治愈而好转。但是本研究系回溯性研究，而且肝功能的指标偏少，需进一步设计前瞻性研究对其进行深入研究。