益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病的Meta分析

戴骁意 濮佳琦 孙沛霖朱礼胜 周思遥 周佳明黄 平

作者单位：1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州 310053）；2.浙江大学医学院（杭州 310016）；3浙江省新华医院内分泌科（杭州 310005）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病微血管病变的主要并发症之一，也是导致终末期肾功能衰竭的主要原因，随着糖尿病患病率的逐年增加，DKD患病率也日趋上升，给社会和经济发展带来沉重负担[1]。目前，血管紧张素转化酶抑制（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是降低DKD蛋白尿的主流药物，疗效良好但伴有一些轻微不良反应，如头痛、皮肤发红、轻微干咳、低钠血症等[2-3]。中医中药治疗DKD越来越受到关注，益气养阴活血方已被广泛用于早期DKD的治疗且取得不错的效果[4-6]。本研究检索国内应用益气养阴活血方治疗早期DKD的临床随机对照试验并进行Meta分析，从而判断其临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）2008年1月—2017年8月的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），单盲、双盲或非盲均可纳入；（2）以益气养阴活血方为干预措施；（3）符合DKD的诊断（参照1999年WHO和美国糖尿病协会ADA确立的诊断标准）[7]，DKD的分期采用国际通用的Mogensen诊断标准[8]，即Ⅲ期为早期。

1.2 排除标准 （1）非临床随机对照试验；（2）综述，会议文章，专家经验总结等文献；（3）以其他治疗方法作为干预措施；（4）不符合诊断和分期标准；（5）研究内容非早期DKD。

1.3 检测策略 以“糖尿病肾病”和“益气养阴活血”为主题词，计算机检索2008年1月—2017年8月中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库，辅以人工检索。

1.4 文献筛选 所有文献均由2名研究者进行阅读评定，对不符合纳入标准的文献予以排除，对符合纳入标准的文献进行方法学质量评价，意见不一致时由第三方研究者裁定或讨论决定。

1.5 文献质量评分 采用Cochrance协作网推荐的质量评价标准进行质量评定，包括：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏以及方法是否正确；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出，若有失访或退出，是否有采用意向性治疗（Intention to treat，ITT）分析。研究质量按照上述4条标准从高到低评定为 A、B、C 三个等级：（1）A 级：完全满足 4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小（低度偏倚）；（2）B级：部分满足其中1条及1条以上质量标准，发生偏倚的可能性为中等（中度偏倚）；（3）C级：其中1条或1条以上质量标准完全不满足，发生偏倚的可能性高（高度偏倚）。

1.6 结局指标 比较分析两组早期DKD患者治疗后的临床疗效、不良反应，治疗后肾功能指标：血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）。

1.7 统计学方法 运用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用标准均数差（SMD）及其95%CI；计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95%CI。纳入研究采用卡方检验分析异质性，若存在显著临床异质性则只进行描述性分析，最终结果采用漏斗图和森林图进行分析。

2 结 果

图1 益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病临床疗效

2.1 文献检索结果及方法学质量评价 通过计算机辅以手工检索共得到752篇文献，通过阅读标题、文献来源筛除372篇，再筛除247篇重复文献后，对剩余的133篇进行全文阅读后，筛除115篇，最后共有18篇文献纳入Meta分析，包括1429例早期DKD患者，但方法学质量评价显示纳入研究质量并不高，7篇文献[4，9，12，16-17，19，21]被评为 B 级，11 篇[5-6，10-11，13-15，18，20，22-23]被评为C级，研究过程中，1篇文献15例退出，但未交代相应的具体原因，也未进行意向性分析（ITT）。6篇[4，9，11-12，16，19]提及随机数字法分组，2 篇[17，21]提及为单盲。所有试验均提及各组在性别、年龄、病程等基线方面差异无统计学意义。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床疗效 15个试验比较了益气养阴活血方治疗组与对照组的总体有效率（图1）。对各组进行分析，异质性检验显示组间差异无统计学意义（P＞0.99，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量（Z=8.97，P＜0.00001），结果显示：益气养阴活血方治疗总有效率明显高于对照组（OR=3.59，95%CI[2.72，4.75]）。倒漏斗图左右基本对称，所有样本均在倒漏斗型之内，遵循了小样本在下，大样本在上且集中的原则，提示资料无明显发表偏倚。见图2。

2.2.2 血肌酐（Scr） 12项研究描述了该数据，将2项[4，17]应用益气养阴活血方或其联合ACEI/ARB类药物与对照组（单用ACEI/ARB类药物）治疗前后的Scr进行分析。异质性检验显示组间差异无统计学意义（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量（Z=3.45，P=0.0006＜0.05），结果显示，应用益气养阴活血方或其联合ACEI/ARB类药物较单用ACEI/ARB类药物更能降低早期DKD患者的Scr。见图3。

图2 益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病偏倚性检查漏斗图

2.2.3 尿素氮（BUN） 5项研究描述了该数据，将3项[14，21，23]空白对照的研究进行分析，异质性检验显示组间差异有统计学意义（P＜0.00001，I2=92%），采用随机效应模型合并效应量（Z=1.47，P=0.14＞0.05），结果显示：益气养阴活血方与常规治疗在降低早期DKD患者的BUN方面无统计学意义。见图4。

图3 益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病血肌酐（Scr）森林图

图4 益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病尿素氮（BUN）森林图

图5 益气养阴活血方治疗早期糖尿病肾病尿微量白蛋白排泄率（UAER）森林图

2.2.4 尿微量白蛋白排泄率（UAER） 14项研究描述了该数据，将 4 项[4，12，17-18]应用益气养阴活血方或其联合ACEI/ARB类药物与对照组（单用ACEI/ARB类药物）治疗前后的UAER进行分析。异质性检验显示组间差异有统计学意义（P＜0.00001，I2=98%），采用随机效应模型合并效应量（Z=2.49，P=0.01＜0.05），结果显示，应用益气养阴活血方或其联合ACEI/ARB类药物较单用ACEI/ARB类药物更能降低早期DKD患者的UAER。见图5。

2.2.5 不良反应 18个随机对照试验中有6个[5，9-12，18]明确报道无不良反应，其余12个均未提及药物不良反应的问题，因此未能对益气养阴活血方治疗早期DKD的不良反应做出评价。

3 讨论

糖尿病属中医“消渴”、“消瘅”范畴，早在《黄帝内经》里就有相关记载和描述：“此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾之为行其精气，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人内满，故其气上溢，转为消渴。”也有现代中医学者结合了古籍经典和现代医学称中医糖尿病肾病为“消渴肾病”[24]。消渴的病机主要是阴津亏损、燥热偏盛，考究其中阴虚为本，燥热为标，二者互为因果，迁延日久则气阴两伤，阴阳俱虚，病变的主要脏腑在肺、胃、肾，其中以肾脏的病变最为关键[25]。肾为先天之本，主藏精而寓元阴元阳，肾阴亏虚，则虚火内生，上灼心肺则烦渴多饮，中伤脾胃则消谷善食，下损肾阴则尿甜偏多。早期DKD的本虚证候中，气阴两虚占大多数，随着病程发展，从以气阴两虚为主，逐渐发展到阴损及阳，阴阳两虚，脾肾阳虚，日久损伤气血，血脉瘀阻[26]，因此益气养阴、活血化瘀疗法成为治疗早期DKD的重要方法之一，近年来益气养阴活血方被广泛运用于早期DKD的治疗并取得不错的疗效。

本Meta分析结果提示，应用益气养阴活血方治疗早期DKD的临床总有效率明显高于常规西医治疗的对照组；应用益气养阴活血方或其联合ACEI/ARB类药物较单用ACEI/ARB类药物在降低早期DKD患者的Scr和UAER方面有更好的作用，但益气养阴活血方与常规西医治疗在降低BUN方面无显著差异。在不良反应方面，1/3的研究明确报告没有不良反应发生。可见，益气养阴活血方治疗早期DKD在提高临床疗效、降低UAER和Scr及安全性方面具有优势。

本Meta分析也存在不足：（1）样本量偏小且纳入的研究均为国内研究，分析结果的外推性不大；（2）多数研究随机分组方法不清楚，未实施分配隐藏、盲法、没有报道失访或退出，有退出的情况也未进行ITT，可能存在测量偏倚、选择性偏倚等；（3）各对照组常规西医治疗“降糖、降血压、调脂”的具体措施和药物未具体描述或未能一致。因此，本Meta分析的结果需要谨慎对待。