红细胞分布宽度在儿童先天性心脏病相关肺高压病情评估中的应用

洪萍 于亚梅 周霖 蔡斌 白元 陈若华

第二军医大学附属长海医院1儿科，2心内科（上海 200433）

肺高压（pulmonary hypertension，PH）是一种慢性、渐进性和潜在致命的肺血管疾病，其病因复杂，在儿童肺高压中，先天性心脏病相关肺高压（congenital heart disease associated pulmonary hypertension，CHD-PH）发病率仅次于特发性肺高压［1]。严重的肺高压可使部分先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患儿失去手术矫正机会，因此，肺高压是影响先天性心脏病患儿生存质量及死亡率的重要因素。目前，右心导管（right heart catheter，RHC）是肺高压诊断的金标准，但因其价格昂贵、为侵入性的有创检查，故在患者长期病情监测和评估中应用是不合适的。随着目前的指南推荐使用脑钠素（BNP）或BNP的N-末端片段作为肺高压死亡率危险分层的生物标记物［2]，越来越多的研究开始关注各种血清标志物在各种类型肺高压病情评估及预后的价值，如尿酸、C-反应蛋白、IL-6等［3-4]。近年来研究发现红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）在特发性肺高压及慢性血栓性相关肺高压中其可以作为评估病情及预后的指标，但在儿童CHD-PH中未见相关研究，本研究首次对RDW在儿童CHD-PH病情评估方面进行探讨。本文通过回顾性分析我院收治的CHD-PH患儿，分析其在儿童CHD-PH中的变化及在病情评估的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2010年1月至2015年12月我院收治的0～17岁CHD-PH患儿，且均接受右心导管和或超声心动图检查。选取同时期CHD无肺高压的患儿作为对照组。排除存在除CHD以外导致肺动脉高压的不良因素的患者及存在其他严重不良疾病或异常实验室检查结果的患儿；CHD-PH的诊断采用国际通用的PAH诊断标准，即静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa）。

1.2 资料收集收集所有纳入研究对象的一般资料：年龄、性别、体质量、先心病类型及实验室检查数据包括血常规中RDW、平均红细胞体积（MCV）、尿酸（UA）和RHC测得的血流动力学参数：肺动脉收缩压（sPAP）、肺动脉舒张压（dPAP），肺动脉平均压（mPAP），超声检查中左心射血分数（LVEF）。同时对所有CHD-PH患儿进行电话随访，记录终末事件发生。

1.3 研究方法根据是否合并肺高压进行分组，分为CHD-PH患儿71例，CHD患儿76例，对两组实验室检查如RDW、MCV、UA等临床资料进行比较分析。同时根据CHD-PH预后回顾情况，将CHD-PH患儿分为存活组与死亡组，比较两组临床资料数据，分析影响CHD-PH患儿预后的因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计分析软件进行数据分析。计量资料正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布比较采用秩和检验，相关性分析采用Pearson线性相关性分析。危险因素分析采用单因素及多因素COX回归模型分析，绘制ROC曲线评价RDW在不同界值下预测CHD患者发生肺高压及CHD-PH患者发生死亡的灵感度及特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHD-PH患者与CHD患者临床基本资料的比较CHD-PH组RDW高于CHD组，两者差异存在统计学意义，P=0.038。CHD-PH组LVEF明显低于RDW组，两者存在统计学差异（P＜0.05）。见表1。RDW预测CHD患儿发生肺高压的结果显示，RDW＞13.45%为界值预测CHD患儿发生肺高压的灵敏度为60.6%，特异度为50%，曲线下面积为0.605（95%CI0.512～ 0，698，P＜ 0.05）。见表1和图1。

表1 CHD-PH与CHD患儿的临床基本资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of children with CHD-PH and CHD

图1 RDW预测CHD患儿发生肺高压的ROC曲线Fig.1 RDWpredicts the pulmonary hypertension in CHD of ROCcurve

2.2 CHD-PH患儿存活组与死亡组临床资料比较在71例CHD-PH患儿的住院资料及电话随访中，其中有9例死亡。CHD-PH死亡组RDW高于存活组，两者差异存在统计学意义（P=0.02）。死亡组sPAP、dPAP、mPAP高于存活组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。RDW预测CHD-PH发生死亡的结果显示，RDW＞14.8%为界值预测CHD-PH患儿发生死亡的灵敏度为66.7%，特异度为77%，ROC曲线下面积为0.724（95%CI0.535～0.913，P＜0.05）。见表2和图2。

表2 CHD-PH患儿中死亡组与存活组的临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical dates of children with CHD-PH survival and death

图2 RDW预测CHD-PH患儿发生死亡的ROC曲线Fig.2 RDWpredicts the deaths in CHD-PH of ROCcurve

2.3 CHD-PH患儿发生死亡的单因素及多因素COX回归模型分析将发生死亡的患者年龄、RDW、LVEF、UA、Hb等纳入单因素COX回归分析，结果显示年龄、RDW、LVEF与CHD-PH患儿死亡相关。见表3。以发生死亡为因变量，以上相关变量为自变量进行多因素COX回归分析，结果显示RDW是CHD-PH患者发生死亡的独立危险因素（OR=0.661，95%CI0.445 ～ 0.953，P=0.043）。见表4。

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表3 CHD-PH患儿发生死亡的单因素COX回归分析Tab.3 Univariate COX regression analysis of death in children with CHD-PH

表4 CHD-PH患儿发生死亡的多因素COX回归分析Tab.4 COX regression analysis of multiple factors affecting mortality in children with CHD-PH

3 讨论

RDW是反映红细胞体积大小差异的指标。数值越大，说明样本血液红细胞形状大小各不一样，超过正常值多提示各种贫血、造血异常或者先天性红细胞异常，以往常用于贫血疾病的诊断和鉴别诊断。近年来研究发现，RDW与心血管疾病的预后密切相关，如急性心肌梗死、左心衰竭等，是发生心血管不良事件的独立危险因素，由此逐渐引起人们的重视［5-6]。在心血管疾病及血栓疾病中慢性炎症反应、氧化应激和神经激素通路的激活被认为是RDW升高的主要机制。有研究发现RDW与特发性肺高压患者的病情严重程度明显相关，并可预测预后。在国外一项单中心162例成人肺高压研究发现，与非肺高压患者相比，肺高压患者RDW升高，RDW是肺高压患者死亡的独立危险因素，其预测价值优于NT-proBNP［7]。同时在国内一项单中心对76例成人特发性肺高压的研究中发现，RDW≥13.5%是患者死亡的独立危险因素［8]。本次研究中，CHD-PH组患儿RDW高于CHD组，ROC曲线分析显示，RDW＞13.45%为先天性心脏病患者发生肺高压的风险界值，说明RDW增高与肺高压的发生有关。CHD-PH中死亡组患儿的RDW高于存活组，RDW＞14.8%为CHD-PH患者发生死亡的风险界值，提示RDW对CHD-PH发生不良预后存在预测价值，多因素分析显示RDW是CHD-PH患儿发生死亡的独立危险因素。因此，RDW可作为儿童CHD-PH的病情及预后评估的临床指标。

目前有很多研究都强调全身及局部的炎症反应都参与了肺高压的形成。在各种类型肺高压中均有发现CRP、RDW、CDF-15、IL-6、SCD-40L等炎性物质升高［9-10]。这些物质反应了组织器官的功能改变，可能是有限的心输出量、局部组织一定程度的缺血引起。或者这些改变是全身炎症反应的结果。在CHD患儿中，尤其是伴有持续左向右分流，引起肺循环的容量负荷及压力负荷增加，引起肺动脉内皮细胞功能紊乱、肺血管重建。持续左向右分流血量对肺血管壁的机械刺激，引起血管壁的炎症反应，肺血管内皮细胞过度释放血管收缩因子如内皮素及前列腺素，引起肺血管收缩［11]。在GURSOY等［12]的研究中，在CHD-PH中RDW与平均肺动脉压力有显著的相关性，进一步印证了炎症反应参与到了肺高压的形成过程。因此在CHD-PH病情进程中，炎性物质可能扮演着重要的角色。

RDW在心力衰竭、溶血性疾病、慢性血栓性肺高压、血栓性血小板减少性紫癜中均被发现升高，是反应疾病不良预后的指标。然而关于RDW在这些疾病中升高的机制并不明确。目前认为RDW升高可能涉及炎症、红细胞生成异常、铁缺乏、氧化应激等多个方面［13]。在特发性肺高压、慢性血栓性肺高压、结缔组织相关肺高压中均看到RDW的升高，因此，进一步验证RDW本身也是潜在的炎症标志物。正如在AKKERMANSA等［14]研究发现，RDW与CRP呈正相关，也支持这一观点。另外在一项新生儿持续性肺高压的研究中，持续性肺高压新生儿血中RDW较健康新生儿明显升高，提示缺氧是引起RDW升高的主要原因［15]。在本研究中，CHD-PH患儿的LVEF明显低于CHD患儿，低心输出量可引起全身组织器官的低灌注、缺氧状态，尤其是肾脏，可引起促红细胞生成素分泌减少，故可引起RDW的升高。同时在CHD-PH中死亡组的RDW高压存活组，RDW可作为预测严重不良预后的血清标志物，其升高可能反映了潜在的炎症状态。但RDW水平的变化在CHD-PH的真实机制尚不明确的，仍需进一步研究。

本研究是单中心、回顾性研究，样本量少，入选对象均是住院需要进行手术治疗的住院患者，可能存在入选偏移。随访均是电话随访，缺乏对RDW等实验室检查的重复及连续性检测，该结论仍需进一步前瞻性研究证实。