B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗相关间质性肺炎发生的多因素分析

赵佳丽 彭玉娜 谭 获

随着利妥昔单抗(rituximab，RTX)在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-cNHL)中广泛应用，国内外关于B-cNHL治疗后发生肺部不良反应的报道逐渐增多，其中以间质性肺炎(interstitial pneumonia，IP)最为常见，发生率波动在8%～14%左右[1-4]。

国内外研究显示，B-cNHL治疗后发生的IP可能主要与RTX、化疗药物[5]、G-CSF[6]、机会性感染[7]等因素相关；此外，也与高龄、男性、分期、既往有基础肺疾病史、吸烟史、LDH[8]、治疗前淋巴细胞计数低于1.0×109/L[9]等因素有一定相关性。但至今为止，国内外这方面的病例对照研究仍十分少见，为了证实以上的结果及进一步寻找影响IP发病的相关因素，本文回顾分析了92例B-cNHL患者，对可能影响IP发生的相关因素进行了归纳总结，旨在找出真正的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

分析2003至2013年我院收治的92例B-cNHL患者。所有患者均经组织病理学和免疫组化检查确诊，采用Ann Arbor/Costswolds分期系统对B-cNHL分期；IPI评分进行预后判断；体能状态评分根据ECOG-PS。所有患者均为初治，其一线治疗方案为化疗联合或不联合RTX，其中化疗药物包括环磷酰胺(CTX)/异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)、长春新碱(VCR)以及依托泊苷(VP16)，且至少接受1个疗程的治疗。其中研究组(IP组)11例，对照组(无IP组)81例。

1.2 治疗方案

①单用化疗药物组 CVP：CTX 750 mg/m2×1 d+VCR 1.4 mg/m2(总量≤2 mg)×1 d +地塞米松(DXM)15 mg×5 d；CHOP ：CTX 750mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(总量≤2 mg)×1 d +DXM 15 mg×5 d；CHOEP：CTX 750 mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(总量≤2 mg)×1 d +VP16 100 mg/m2/天 ×3 d +DXM 15 mg×5 d(以上化疗药物均为每21 d 1周期，用法为静脉静注，用药剂量根据患者的年龄及心脏、肝肾功能的差异有适当调整)。②RTX联合化疗药物组：化疗方案的用法同上，RTX 375 mg/m2予化疗开始前1 d应用。

1.3 IP判定标准

研究中IP的判定标准符合以下两点：①B-cNHL治疗后发生的胸部CT和(或)肺活检显示IP表现；②有呼吸系统症状伴或不伴低氧血症。

1.4 随访情况

随防截止时间为2014年3月，随访时间均为1年，中位随访时间为8.9个月。

1.5 统计学处理

应用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理。临床因素比较采用χ2检验、logistic回归分析，IP发病率比较采用生存分析的Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床因素对IP的影响

χ2检验结果显示： LDH和化疗药物联合RTX对IP发生有显著性影响(P均<0.05)，而其他因素对IP的发生无显著相关性(P均>0.05)，见表1。

2.2 影响IP发生的危险因素

Logistic回归分析结果为：化疗药物联合RTX治疗这一因素是IP的独立危险因素；应用化疗药物联合RTX治疗的患者发生IP的危险性是单用化疗药物的患者的9.613倍(P=0.037；OR=9.613)； LDH对IP发生的影响χ2检验显示有统计学差异，但Logistic回归分析中无统计学差异(P=0.744)，见表2。

表1 临床因素与IP的关系(例，%)

表2 影响IP发生的危险因素二分类Logistic回归分析结果

2.3 化疗药物联合RTX组和单用化疗药物组发病率比较

将化疗药物联合RTX组和单用化疗药物组中IP的发生与否做为终点事件，观察时间为1年，通过Log-rank检验对两组的生存曲线进行比较，结果显示：化疗药物联合RTX组发病率高于单用化疗药物组，且有统计学意义(χ2=6.426，P=0.011)，见图1。

图1 化疗药物联合RTX组和单用化疗药物组发病率比较

2.4 IP患者的临床特征

发病前仅1例IP患者应用G-CSF，但未发现两者间有相关性；IP最常发生在第3、4个疗程后；IP发病时应用RTX的中位药物累积量为2 300 mg；IP发病距第1个疗程治疗结束的中位时间为70天；IP发病距最后1个疗程结束的中位时间为12天。

IP主要表现。①症状：干咳或咳少量白粘痰、发热以及活动后气促；②体征：双下肺可闻及散在吸气相湿啰音，指血氧检测均显示血氧饱和度低于正常。

IP辅助检查。①影像学：胸部CT主要表现为双肺散在、多发或弥漫分布的条索状、斑片状、网格状、磨玻璃样影，以双下肺为著，可伴间质轻度增厚影。②肺活检：病例3和病例8行肺活检。例3，送检肺组织局灶性纤维组织增生，肺泡间隔增宽，肺泡上皮增生，部分肺泡上皮核较大。部分肺泡腔内见泡沫细胞。例8，送检肺组织部分肺泡腔扩张，腔内有少量红细胞渗出，间质轻度增宽，纤维化。③肺功能：轻度限制性通气功能障碍及弥散功能中度下降(例3)。④实验室检查：3例IP患者行血气分析均显示为I型呼吸衰竭(例1、7、9)；IP发病时ALC的水平均较治疗前偏低；3例IP患者的AEC升高(例3、4、8)；4例IP患者行PCT检测且均显示升高(例1、2、7、11)；10例IP患者行血清的G试验，其中6例高于正常值(例1、2、5、6、8、10)；例1和例10痰培养分别发现溶血葡萄球菌及副流感嗜血杆菌，其余病例均未发现病原菌。

治疗：所有确诊IP的患者均予以经验性抗感染、增强免疫力、吸氧、止咳化痰等治疗，其中3例患者(例3、8、11)加用糖皮质激素后明显好转(激素治疗时间分别为1个月、2周、2周)，例3应用糖皮质激素治疗2天后气促明显好转，但激素减量症状加重，将激素调整至原剂量维持治疗数日后逐渐减量其病情好转；另外8例患者加用抗真菌药物治疗2周至6个月后明显好转，其中例1病情凶险，需辅以无创呼吸机辅助通气。

预后。所有IP患者无1例死亡，应用RTX组10例IP患者中6例及时处理后继续应用RTX未再发病；4例终止抗肿瘤药物治疗或改为原发病灶放疗，IP逐渐好转，至观察时间结束时例3、5、8、11胸部CT显示单侧或双侧下肺少许纤维灶或慢性炎症；单用化疗药物的患者(例1)，予抗感染等治疗1个月后，临床症状缓解。

3 讨论

本研究得出以下结论：①化疗药物联合RTX组中IP发生率较高，可达19.6%(P<0.05)；②年龄、性别、吸烟史、分期、IPI、血细胞计数、LDH、骨髓侵犯、肺实质侵犯等因素与IP的发生无关；③化疗药物联合RTX方案是B-cNHL治疗后发生IP的独立危险因素(OR=9.6；P<0.05)；④11例IP患者中3例可能为RTX所致DIIP， 8例可能为化疗药物联合RTX治疗后发生的机会性致病菌所致IP。

既往研究报道显示RTX相关药物性肺损伤的发生率<0.03%[10]，但国内外关于NHL患者应用RTX联合或不联合化疗药物治疗后发生IP的报道逐渐增多[11-13]。RTX介导的DIIP发病机制尚不明确，推测有以下几种可能：①RTX杀伤B细胞，补体活化，诱导单核细胞或巨噬细胞释放IL-1、IL-6及TNF-α等细胞因子，进而导致肺毛细血管内皮和肺泡上皮损伤引发炎症[14]。②与嵌合型CD20抗体的免疫原性相关的Ⅲ型超敏反应相关，导致正常肺组织被攻击[14]。③RTX联合化疗药物影响细胞因子或活性氧的产生，加强了化疗药物的肺毒性[15]。

常见的机会性致病菌有卡氏肺孢子菌、巨细胞病毒等。本研究中8例IP患者均出现发热症状，胸部CT显示肺间质病变，伴有低氧血症。7例患者行真菌定量G试验，其中5例升高，2例正常。8例患者均达到IPFI临床诊断或拟诊的级别，因此8例IP可诊断为继发性IPFI。不过，由于本文的研究为回顾性，入组患者的病原菌检测方法有限，无法进一步明确致病菌为肺孢子菌或其他真菌。

总之，我们发现化疗联合RTX方案是B-cNHL患者发生IP的独立危险因素，提示临床医生应用化疗加RTX联合治疗淋巴瘤时，应该提高警惕。