基于肠道菌群探讨中医药防治糖尿病研究进展

赵进东，倪英群，陆瑞敏，刘 剑，余婵娟，张文锦，汪天明，魏良兵，张 璐，赵媛媛，方朝晖

(1.安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，安徽 合肥 230031；2.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038；3.安徽省中医药科学院中医药糖尿病防治研究所，安徽 合肥 230012；4.安徽中医药大学科技处，安徽 合肥 230012；5.安徽中医药大学第一附属医院药学部，安徽 合肥 230031；6.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012)

近年来，世界卫生组织提出只有肠道健康才能长寿的理念。可见肠道微生物对维系人类健康具有重要作用，肠道菌群已成为医学研究的热点。随着中国居民生活方式的改变，糖尿病发病率呈急剧增长态势。研究显示，糖尿病发病与肠道菌群失调密切相关，中医药可通过调节肠道菌群而降低血糖，改善临床症状。现基于中医理论探讨肠道菌群失调的病因病机，为中医药调节肠道菌群防治糖尿病提供理论依据。

1 肠道菌群与糖尿病的关系

肠道菌群是一个复杂的生态系统，人体肠道中定植着约1 000余种微生物，由3 500余种细菌构成[1]。肠道菌群参与人体消化作用，经过肠内细菌分泌的酶类的作用，将人体无法消化的食物多糖转换成小分子的葡萄糖或单糖并提供能量，可见肠道菌群参与人体的代谢、能量吸收等过程[2]。

肠道稳态是肠道菌群与机体间建立的一个动态平衡，受外部环境、饮食结构和机体生活方式等因素影响。糖尿病的发生与遗传、环境、饮食等因素有关。肠道菌群失调、肠道黏膜通透性的增高、肠道内免疫应答的改变等因素参与导致1型糖尿病的发生[3-4]。肠道菌群的改变可以引起葡萄糖、脂质、胆汁酸等代谢紊乱，并产生炎性反应导致机体功能紊乱，胰岛素敏感性以及外周组织对糖的利用均降低，从而导致2型糖尿病的发生[5-6]。

2 肠道菌群失调的中医病因病机

2.1 肾与肠道菌群 肾乃先天之本，水火之宅，阴阳调节的中心，温煦和濡养机体，肾中精气的盛衰变化与人体的生长壮老息息相关。随着年龄增长，人体肠道有益菌数量不断减少，有害菌数量明显增多，与肾中精气的变化呈线性相关，为“肠-肾轴”理论提供依据[7-8]。

肠与肾同居下焦，在水的输运、气的升降聚散等方面发挥协同作用。肾阴虚，无以濡养肠腑，则肠道津液亏耗，影响肠道菌群平衡。肾气受损，气化失司，肠道内浊毒排泄不畅，亦可打破菌群平衡。肠道菌群紊乱，影响肠腑泌清别浊功能，导致湿热、浊毒等病理产物返归于肾，损伤肾气，暗耗肾精。肾气不化，津不上达，故口干口渴；肾气失摄，精微下注，故多尿且甜；肾精亏损，虚火内生，灼伤胃络，故多食善饥。

2.2 脾与肠道菌群 脾为后天之本，气血生化之源，与饮食水谷的消化、吸收、排泄等密切相关，其主运化的功能与肠道密切相关[9]。肠道“受盛化物”和“泌别清浊”的功能受脾胃升清降浊功能的影响。肠道菌群所产生的消化酶也参与了上述新陈代谢的过程，肠道菌群的动态平衡对于维持脾生理功能具有一定作用[10]。

现代医学中的“糖”，在中医学中属“水谷精微”范畴，人体胰岛素对葡萄糖的作用，属脾之“散精”功能。脾虚不能升清，则水谷精微不能输于肠道，或脾为湿热之邪侵袭，困阻清阳，阻滞气机，水谷精微蓄积于肠道，导致肠道微生态平衡被打破，肠道中有益菌及有害菌的平衡亦将失调[11]。脾失健运，精气不充，肌肉皮毛不得滋养，外邪入侵机体，通过呼吸道、肠道直接或间接导致肠道菌群失衡。肠道菌群失调，菌群的种类、数量发生变化，条件致病菌、有害菌超出正常水平，可导致脾的功能障碍，进而加重“脾不散精”。精微物质过多蓄积于机体，久之可引发糖尿病。

2.3 肝与肠道菌群 肝主一身之气、主疏泄，调畅气机，促进脾胃运化，津液输布如常，肠道得之濡养，菌群间才能保持动态平衡。肝与肠道菌群的关系与Marshall提出的“肠—肝轴”学说类似[12]。

肝之升发太过，或疏泄不及，则脾胃健运失权，升降失司，引起脾胃功能紊乱，进而影响水谷精微在肠道的消化、吸收、输布以及排泄，导致“木不疏土”之证[13]。肠道内湿浊、湿热、瘀血等病理产物内生，肠道微环境改变，菌群失调，又可引起中焦气机不畅，影响肝之疏泄，导致“土壅木郁”之证。肝郁气滞，升降出入失司，使水谷精微郁于血中或泄于下，导致机体高血糖状态或尿糖阳性。气滞日久必致血液瘀滞，从而引起血管病变。

2.4 肺与肠道菌群 “肺与大肠相表里”，呼吸系统和肠道微环境均为机体与外界相通的腔道，具有典型的黏膜结构，存在大量菌群，在菌群相对平衡的状态下，发挥免疫功能和营养作用[14]。

基于红外热成像技术的可视化研究显示，当疾病进展到一定阶段，肺病可出现肠道菌群失调的病证，同时肠道菌群失调反过来又可影响肺病[15]。然而脏腑间相互影响的程度存在差异，若脏病传腑，则对腑的影响较明显，而腑病传脏，则对脏的影响较小[16]。肺失宣发肃降，精微的输布、运行、排泄异常，而出现糖尿病之证候。

3 中医药调节肠道菌群防治糖尿病研究进展

3.1 中药单体 陈玲玲等[17]研究发现，黄连素可能通过增加患者肠道双歧杆菌的数量从而改善糖脂代谢。韩雨薇等[18]观察发现，小檗碱配伍水苏糖能显著降低空腹血糖，改善糖耐量异常及胰岛素抵抗，上调肠道双歧杆菌、乳酸杆菌的丰度。王晓莉等[19]研究发现，地黄寡糖可降低糖尿病大鼠血糖，增加血清胰岛素浓度及肝糖原含量，增加肠道菌群中双歧杆菌类杆菌、乳杆菌等数量。戴新新等[20]研究发现，地黄叶总苷能增加糖尿病肾病大鼠肠道中乳酸杆菌。张磊艺等[21]研究表明，银杏叶提取物可能通过升高糖尿病大鼠肠道内肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌等，从而发挥调节脂质代谢的作用。以上研究结果显示，中药单体可以通过增加肠道有益菌群的数量以改善肠道微生态平衡，从而改善机体糖脂代谢紊乱状态。

王令仪等[22]研究发现，不同剂量麦冬多糖均可改善自发性糖尿病小鼠的多饮、多食等症状，高剂量麦冬多糖可降低糖尿病小鼠的空腹血糖，降低大肠杆菌、链球菌数量，增加乳酸菌、双歧杆菌数量。刘硒碲等[23]发现，姜黄素可改善糖尿病大鼠的多饮、多食等症状，并改善糖耐量，降低Melainabacteria菌含量。王瑞风等[24]研究发现，大黄酸可减少2型糖尿病小鼠肠道硬壁菌数量，减少菌群的多样性。以上研究结果显示，中药单体可以通过抑制肠道有害菌群的数量来改善肠道微生态平衡，从而促使机体糖脂代谢紊乱状态趋于正常。此外，能否通过中药单体的四气五味特性来预测其是上调有益菌，还是下调有害菌、条件致病菌？这值得深入研究。

3.2 中药复方 XU等[25]研究发现，葛根芩连汤可显著富集柔嫩梭菌，该菌与血糖水平、糖化血红蛋白以及餐后2 h血糖水平呈明显负相关。曾艺鹏等[26]研究葛根芩连汤对湿热证2型糖尿病肠道菌群的影响，结果发现湿热证减分率与梭杆菌含量呈正相关，而与拟杆菌含量成负相关。李吉武等[27]研究发现，温阳益气活血方可改善糖尿病伴有腹泻患者的腹泻症状，降低中医证候积分和餐后2 h血糖，升高拟杆菌、双歧杆菌数量，降低肠球菌、肠杆菌、酵母菌数量。白建乐等[28]研究清热活血化痰方对2型糖尿病伴有便秘患者肠道菌群的影响，结果发现该方可明显增加双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌数量，减少肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量，改善患者便秘症状。刘小溪等[29]研究益气补脾法对脾虚证2型糖尿病患者肠道菌群的影响，结果发现肠道中乳酸杆菌、拟杆菌、双歧杆菌数量明显增加，肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量明显减少。王振静等[30]研究扶脾抑肝汤治疗糖尿病伴有腹泻的临床疗效及其对肠道菌群的影响，结果发现肠道中双歧杆菌明显增加，大肠埃希菌、乳酸杆菌、酵母菌、肠球菌明显减少，腹泻症状得到改善。上述研究表明，中药复方调节肠道菌群可改善糖尿病患者高血糖状态，尤其适合糖尿病伴有腹泻、便秘等肠道功能紊乱的患者。

章常华等[31]研究葛根芩连汤对自发性糖尿病小鼠血浆中脂多糖及肠道菌群的影响，结果发现约翰逊氏乳杆菌为葛根芩连汤组所特有，推测该菌可能对调节血糖、改善胰岛素抵抗有一定的作用。马淑霞等[32]研究发现，黄芪复方制剂可使实验性糖尿病大鼠血糖接近正常水平，菌群失调得到改善。邢德刚等[33]研究结果与上述相似，并进一步说明黄芪复方制剂明显升高肠道内双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌等的数量。孙晓泽等[34]研究不同剂量升降散对糖尿病大鼠肠道菌群的影响，结果发现高剂量组明显减少肠链球菌数量。杜芬芬等[35]研究结果显示，中剂量升降散明显增加双歧杆菌数量，明显降低大肠杆菌数量，两项研究均通过调节肠道菌群，从而抑制炎症状态，使血糖下降。吴莉娟等[36]研究自发性2型糖尿病大鼠肠道共生细菌的菌群结构，结果发现肠道中普雷沃氏菌丰度明显升高，且该菌与空腹血清胰岛素呈正相关。以上中药复方干预糖尿病的基础实验中，不同的研究显示中药调节的有益菌的菌种基本一致，但有害菌的菌种不一致。这体现中药复方多靶点的作用，同时提示应进行重复性与再现性研究，进一步凸显中药复方的特色及优势。

3.3 其他 张建等[37]观察隔姜灸对糖尿病腹泻患者的临床效果及其对肠道菌群的影响，结果发现双歧杆菌数量明显增加，乳酸杆菌、大肠埃希菌、酵母菌及肠球菌数量明显减少，临床腹泻症状改善显著。庞书勤等[38]研究发现，薯蓣粥可增加2型糖尿病患者肠道内双歧杆菌总菌量，尤其是青春双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。游玉明等[39]研究发现，花椒麻味物质可抑制肠道中肠杆菌、肠球菌等生长，增加乳酸杆菌、双歧杆菌等数量。

4 展望

随着对肠道菌群研究的深入，越来越多的证据支持肠道菌群失调是发生糖尿病的重要原因之一。临床研究与基础实验均表明，中医药防治基于肠道菌群失调所引起的糖尿病疗效确切。今后应着重研究糖尿病高危人群、糖尿病前期患者发展到糖尿病阶段及糖尿病急慢性并发症阶段肠道菌群发生变化的规律，深入探究中医药调控糖尿病的靶点，明确其作用机制。

此外，应从中医的整体观分析肠道与肺、脾、肾、肝等脏的联系，并结合糖尿病中医病证结合模型开展相关干预研究，阐明中医药对肠道菌群调节作用，从整体层面阐明中医药干预糖尿病的作用机制。