米卡芬净与氟康唑预防造血干细胞移植真菌感染的临床对比观察

薛慧，冯术青，李雪敏，胡永超，高峰△

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）作为恶性血液病及某些非恶性血液病有效的治疗方法之一，目前在临床上得到广泛应用。接受Allo-HSCT的血液病患者多有免疫功能低下，而且在此前多有接受放疗、化疗、激素、广谱抗生素及免疫抑制剂等治疗史，这些因素直接造成患者免疫功能进一步降低。此类患者在移植时接受大剂量放疗或化疗预处理，在白细胞进入零期后会成为真菌感染的高发人群。在移植早期一旦发生真菌感染不仅后期治疗费用高，而且将导致移植失败并危及患者生命，故移植过程中真菌感染的预防用药受到越来越多关注[1-2]。本研究旨在观察米卡芬净与氟康唑在预防Allo-HSCT 患者早期侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的疗效，为预防用药提供临床参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年7月—2017年8月在我院接受外周血Allo-HSCT 的82例患者，2015年1月—2017年8月间给予米卡芬净联合氟康唑预防真菌感染的42例患者为观察组，男20例，女22例，年龄13～58岁，中位年龄34岁；其中，人类白细胞抗原（HLA）全相合15 例，HLA 不全相合27 例。急性白血病（AL）21 例，骨髓增生异常综合征（MDS）8 例，慢性粒细胞白血病（CML）3例，重型再生障碍性贫血（SAA）10例。2011年7月—2014年12月间给予氟康唑预防真菌感染的患者40例为对照组，男18例，女22例，年龄10～57岁，中位年龄32 岁；其中，HLA 全相合 14 例，HLA 不全相合 26 例。AL 19例，MDS 6例，CML 10例，SAA 5例。研究对象移植前均无侵袭性真菌感染及治疗史。

1.2 方法

1.2.1 预处理和移植物抗宿主病（GVHD）预防 恶性血液病患者均给予改良BU/CY预处理方案。（1）HLA全相合：阿糖胞苷（Ara-C）2 g/（m2·d）×1 d，马利兰（Myleran）1 mg/（kg·6 h）×3 d，环磷酰胺（CTX）1.8 g/（m2·d）×2 d，卡氮介（BCNU）250 mg/m2×1 d；（2）HLA 不全相合：加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）10 mg/kg，余用药同上。SAA均给予改良BU/CY+ATG 预处理方案。GVHD 预防均给予短程甲氨蝶呤+环孢素+吗替麦考酚酯方案。

1.2.2 真菌感染的预防 观察组移植预处理期开始口服氟康唑400 mg/d，至中性粒细胞＜0.5×109/L 时，换用米卡芬净50～100 mg/d静脉滴注，白细胞稳定植活后，停用米卡芬净，再次口服氟康唑400 mg/d 预防真菌感染。对照组从移植预处理期开始口服氟康唑400 mg/d 预防真菌感染。预防用药期间，如出现真菌感染（真菌感染诊断标准按2013年中国“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则”[3]的标准进行），立即调整抗真菌用药，包括拟诊、临床诊断、确诊病例。如无真菌感染氟康唑口服至移植后100 d停用。

1.2.3 观察指标 2 组均随访至移植后100 d，对比移植后2组IFD 发生率、药物不良反应发生率、IFD 治疗后转归情况；ATG的应用与IFD有无关系等。

1.3 统计学方法 数据资料统计采用SPSS 17.0 软件包，计数资料以例（%）表示，2 组率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 真菌感染发生情况 观察组有3例（7.1%）发生IFD，其中，2例为肺部真菌感染，均为临床诊断；1例为皮肤广泛真菌感染，组织病理提示曲霉菌感染，为确诊病例。对照组有9 例（22.5%）发生IFD，其中，7例为肺部感染，2例为中枢神经系统感染，均为临床诊断。2组IFD发生率差异有统计学意义（χ2=3.868，P＜0.05）。

2.2 药物不良反应 2组真菌预防药物相关的不良反应发生率分别为11.9%（5/42）和15.0%（6/40），均为胃肠道反应或转氨酶升高，环孢素及他克莫司的血药浓度平稳，所有患者均未发生米卡芬净、氟康唑的药物不耐受，2 组药物不良反应发生率对比差异无统计学意义（χ2=0.169，P＞0.05）。

2.3 ATG的应用与IFD的关系 观察组未应用ATG患者与应用ATG 患者IFD 的发生率分别为0（0/11）和9.7%（3/31），差异无统计学意义（χ2=0.152，P＞0.05）；对照组未应用ATG 患者与应用ATG 患者IFD的发生率分别为7.1%（1/14）和30.8%（8/26），差异无统计学意义（χ2=1.716，P＞0.05）。

2.4 真菌感染的转归 当诊断IFD 成立，立即终止预防性氟康唑或米卡芬净用药，根据实验检查结果或经验性给予其他广谱抗真菌药物治疗。观察组3例IFD 患者中，2 例（66.7%）死于肺部真菌感染。对照组9例IFD患者中，3例死于肺部真菌感染，2例中枢IFD感染患者均死亡，IFD相关病死率55.6%（5/9）。

3 讨论

造血干细胞移植后IFD 呈逐年上升趋势[4]，治疗费用高昂，严重影响患者生命。目前，移植过程中真菌感染的一级预防用药、组合方案的合理化至关重要。

在真菌感染的预防用药中，氟康唑是安全有效的经典药物[5]，但对于部分曲霉菌及念珠菌效果不佳。伊曲康唑是广谱的唑类抗真菌药物，价格贵，较氟康唑胃肠道反应重，影响环孢素、他克莫司等免疫抑制剂的血药浓度。有研究显示，伊曲康唑与氟康唑预防Allo-HSCT早期IFD效果相近[6]，或前者优于后者[7]。米卡芬净是棘白菌素类抗真菌药，对曲霉菌及念珠菌具有广谱的活性。对比氟康唑预防Allo-HSCT患者真菌感染，有更高疗效[8-9]，而且与其他抗真菌药物相比，肝肾毒性等不良反应小[10-12]。米卡芬净在预防移植患者IFD 中，不仅取得了良好效果[13-14]，而且节约了治疗成本[8，15]。米卡芬净联合伏立康唑预防IFD 的研究亦取得较好疗效[16-17]，但费用昂贵。Allo-HSCT患者IFD为双峰模式，第1个高峰发生在植入3周左右，此期为预处理后清髓期，粒细胞重度缺乏，化疗药物所致的黏膜损伤、大剂量免疫抑制剂的应用等均是导致IFD 的重要因素，致病真菌主要为曲霉菌及念珠菌；第2 个高峰发生在移植后3个月左右，多与GVHD的发生及治疗相关。笔者在观察组预防IFD 的方案中，预处理至干细胞回输后重度粒细胞缺乏之前，考虑患者机体尚存部分免疫功能，IFD 风险小，为节省患者治疗费用，单纯给予氟康唑口服；待进入粒缺后至植活期间，即IFD 的第1 个高峰期，给予米卡芬净加强预防；粒细胞植活后，患者免疫功能逐渐恢复，停用米卡芬净，继续给予氟康唑口服至移植后100 d。对比于对照组，不但有效减少了早期IFD发生率，而且最大限度减轻了患者经济负担。

有研究显示，ATG 的使用或重度GVHD 的发生是 Allo-HSCT 患者发生 IFD 的高危因素[18-19]。ATG通过抑制T 细胞活性实现预防GVHD 的作用，应用ATG后免疫功能缺陷或相关不良反应等原因可能增加了IFD的发生率。在亲缘间单倍体相合及SAA患者的预处理方案中，笔者常规应用ATG 10 mg/kg 剂量预防GVHD的发生，结果显示，观察组与对照组应用ATG患者与未应用ATG患者IFD发生率的差异均无统计学意义，是否与样本量、预处理方案、ATG 的剂量等因素相关，需进一步研究。

在Allo-HSCT中，观察组预防真菌感染的方案，减少了突破真菌感染的发生，未增加预防用药不良反应，减轻了患者的经济负担，可作为Allo-HSCT真菌感染预防方案在临床进一步推广及应用。