右美托咪定在骨科手术中的应用进展

邓姗，李平

右美托咪定即4-[（1S）-1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑，分子式为C13H16N2，为美托咪定的右旋对映体，是一种高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，可精确高效地作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2 受体（右美托咪定对α2 和α1 的选择性为1 620∶1），发挥镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感神经等作用[1]。此外，右美托咪定安全性高，不良反应少，用药期间患者可被唤醒且对各系统影响均较小，因此在全身麻醉、区域神经阻滞、有创检查、术后镇痛等方面均有广泛应用[2]。骨科手术由于运动受限、损伤较大的特性，在镇静和镇痛治疗的要求上高于其他手术。右美托咪定不仅在药物安全性方面优于其他镇静药物，并且有预防寒战、术后恶心、呕吐等不良反应，减少其他镇痛药物使用量等作用[3]，因此常被用于骨科手术的麻醉辅助和术后镇痛当中。本文就右美托咪定在骨科手术中的应用及其研究进展综述如下。

1 镇痛

大型骨科手术或腔镜手术后的早期疼痛管理对于提高患者舒适度和促进早期康复是至关重要的。如不充分重视术后疼痛的治疗，可能使患者术后肺功能下降，或造成慢性疼痛综合征，最终导致患者康复延迟、生活质量下降[4]。多重治疗方式可减轻患者骨科术后疼痛，如术中麻醉剂的使用、区域神经阻滞、术后使用镇痛药物等[5]。近年术中麻醉药物和区域神经阻滞的镇痛效果和机制成为了研究热点。阿片类药物如芬太尼和吗啡，通过蛛网膜下腔给药，能起到良好的术后镇痛效果，但其不良反应如尿潴留、瘙痒、恶心呕吐等比较严重[6]。抗炎药物也能为骨科手术患者提供良好的镇痛效果，但大多数抗炎药物不具备选择性，会造成急性胃损伤等不良反应[7]。于是临床医生开始探求其他镇痛效果明显且不良反应轻的药物。

近年一些研究探究了不同给药方式的右美托咪定在骨科术后镇痛方面的效果，发现右美托咪定镇痛效果突出（术后镇痛时间延长，阿片类镇痛药物使用减少），且不良反应少。Mitra等[8]探究了以伤口浸润为给药方式的右美托咪定联合罗哌卡因在腰椎间盘切除术后患者中的镇痛效果，发现与曲马朵联合罗哌卡因组和对照组对比，右美托咪定联合罗哌卡因组术后首次补充镇痛的中位时间显著延长，术后双氯芬酸的使用量减少，且术后2、4、6 h的视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）明显降低。Park等[4]纳入了60 例接受下肢手术的儿童患者，分为右美托咪定联合罗哌卡因组和芬太尼联合罗哌卡因组，分别在手术结束前30 min 以硬膜外注射的方式给药，发现在术后6 h时，与芬太尼组比较，右美托咪定组的罗哌卡因注射量和平均疼痛评分都更低。Hussain 等[9]探究了右美托咪定作为辅助药在臂丛神经阻滞中的效果，发现在右美托咪定剂量大于50 μg 时，运动和感觉阻滞启动显著增快，阻滞时间延长，术后镇痛用药量降低。

以上研究均说明右美托咪定作为辅助用药，以不同方式使用能改善骨科术后患者的镇痛效果，但其在人体中的起效机制尚不清楚。中枢镇痛机制是目前的主流理论，主要由于右美托咪定与大脑和脊髓中的α2受体结合，中间神经元的超极化和痛觉递质释放的减少导致疼痛传递被抑制[10]。但一部分学者认为右美托咪定是通过外周方式起到止痛效果的，即与超极化激活的阳离子电流的阻断有关[11-12]。目前较广为接受的理论可能是右美托咪定通过中枢与外周方式共同起作用，但仍然需要大量研究来阐明其具体机制。

2 抗炎

2.1 对抗炎症、减轻免疫抑制 骨科手术麻醉和镇痛药物的使用会对患者机体产生较强的免疫抑制，围手术期的炎症与许多术后不良事件相关。因此对于骨科患者的术后康复而言，控制炎症与提高免疫力都是不可或缺的。Li等[13]探究了右美托咪定联合罗哌卡因在股神经阻滞中的镇痛和局部抗炎作用，在全膝关节术后患者中，对比单独使用罗哌卡因，右美托咪定联合罗哌卡因组患者术后VAS 评分更低，且其血清白细胞介素（IL）-6 和前列腺素E2（PGE2）也更低，提示右美托咪定具有强大的局部抗炎作用和镇痛效果。其作用可能与以下机制有关：（1）α2受体与活化的促炎细胞如巨噬细胞结合，减少促炎因子的产生。（2）给药部位α2受体周围的血管收缩，导致药物吸收延迟。（3）去甲肾上腺素的释放减少，对神经纤维动作电位产生α2 受体非依赖性抑制作用。（4）抑制疼痛递质 P 物质的释放。Zhou 等[14]发现，与对照组相比，右美托咪定组患者CD42a+/CD14+（反映炎症情况）降低，人类白细胞抗原复合体DR（HLADR+）/CD14+（反映免疫抑制）升高，TNF-α 与IL-6（作为促炎因子，与创伤程度正相关）降低，进一步说明了右美托咪定具有一定的抗炎和免疫抑制解除能力。

2.2 抗缺血再灌注损伤 在多数骨科手术中，为了给术者提供清晰的手术野同时减少术中出血，往往需要使用止血带。止血带的使用不仅会激活交感神经反应，导致儿茶酚胺分泌增加，引起过度动力型心血管反应发生，并且会导致止血带以下区域组织缺血缺氧，血液供应恢复后，大量氧自由基和炎性因子生成释放，引起级联炎症反应，造成局部或远处器官的缺血再灌注损伤。叶贵光等[15]发现，与对照组比较，右美托咪定能显著降低试验组患者不同时刻的血清TNF-α、IL-6、平均动脉压及心率，提示右美托咪定可改善下肢手术患者止血带诱发的氧化应激反应以及炎症反应，进而降低肢体缺血-再灌注损伤。

2.3 神经保护作用 由于右美托咪定抗缺血再灌注损伤的作用，且α2 受体存在于多个器官中，有研究报道其对肾脏、大脑和心脏有一定的保护作用[1]。有学者提出右美托咪定可抑制脊髓损伤后的神经炎症。He等[16]通过建立大鼠脊髓损伤模型，揭示了右美托咪定抗神经炎症作用的新机制：右美托咪定通过促进小胶质细胞程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）表达，激活5'腺苷-磷酸激活蛋白激酶（AMPK）信号通路，导致活化小胶质细胞中的促炎因子表达下调和抗炎因子表达上调，并随后将小胶质细胞极化推向M2型。Chen等[17]建立了大鼠慢性压迫性损伤模型，证实了右美托咪定具有治疗神经性疼痛和痛觉过敏的作用，其可能与音猥因子（SHH），γ-氨基丁酸（GABA）A受体α1亚基（GABAA-α1）和N-甲基-D-天冬氨酸受体2B 亚基（NR2B）通路有关，但具体机制尚不明确。

3 镇静

3.1 抗焦虑作用 右美托咪定通过作用于蓝斑核的突触前和突触后α2 受体及激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，使患者维持非快动眼Ⅲ期自然睡眠状态。右美托咪定的镇静作用是浓度依赖性的，血浆浓度在0.2～0.3 μg/L 之间时可产生显著且可控的镇静作用[1]。

骨科手术历时较长，加上患者对手术、手术室的畏惧心理，患者在术前容易出现心理应激，产生焦虑、恐惧、悲观等不良情绪。右美托咪定有很好的镇静、抗焦虑作用，术前使用可以缓解患者的紧张情绪[18]。进行四肢、手足手术时，常使用臂丛麻醉、蛛网膜下腔麻醉等麻醉方式，术中患者的意识处于清醒状态，而术中使用电钻、摆锯等手术器械发出的声音容易让患者产生恐惧、紧张等不适。因此术中常需要在区域阻滞麻醉的同时，使用镇静催眠药以达到镇静催眠效果。常联合使用右美托咪定和瑞芬太尼，可起到较好的镇静和近事遗忘效果，稳定患者的情绪、促进患者的术后恢复[19]。

4 术后认知功能障碍

术后认知功能障碍（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是指术前无精神障碍的患者在接受手术或者麻醉以后所表现出来的精神、注意、学习等认知功能的改变，是老年患者在骨科手术后的常见并发症。其发生的主要原因为老年患者自我调节的能力减弱，易导致内环境的紊乱和大脑血供不足，增加术后认知障碍的发生概率。术中及术后使用右美托咪定可以改善患者的认知功能，预防POCD 的发生，并可改善术后大脑氧代谢，减少阿片类药物的使用量，降低术后疼痛评分。其改善认知功能的机制主要与抑制炎症反应、改善镇痛效果、保护中枢神经系统、改善睡眠质量有关[25-26]。

5 术中唤醒

在骨科一些特定手术如脊柱矫形手术中，往往需要将患者从术中唤醒，以检查有无脊髓或脊髓神经根损伤。传统的镇静药物如丙泊酚及苯二氮类等，通过作用于大脑皮层的GABA 受体而产生镇静作用，而右美托咪定选择性作用于α2 肾上腺素受体，产生一种类似正常睡眠可唤醒的状态，患者容易被语言刺激唤醒，刺激消失后又很快进入睡眠状态[1]。此外，作为镇静剂辅助用于需术中唤醒的全身麻醉手术时，右美托咪定还具有唤醒质量高、不延长唤醒时间、维持血流动力学稳定等优点[27]。

6 剂量与不良反应

6.1 剂量 在使用剂量方面，右美托咪定的临床安全范围很广，负荷量为0.5～5.0 μg/kg，连续静脉注射范围为0.2～10.0 μg/（kg·h）[28]。用于各个方面的最佳剂量各有不同。静脉注射剂量为2.0 μg/kg的右美托咪定显著增加了臂丛神经阻滞的持续时间，且不良反应较少[29]。而在多模式镇痛的情况下，在神经周围使用50 μg（约0.66 μg/kg）或75 μg（约1.1 μg/kg）右美托咪定可以缩短起效时间，减少术后吗啡的需要量[30]。

6.2 不良反应 右美托咪定的不良反应主要在于血流动力学方面，包括高血压、低血压和心动过缓，这是血管收缩、交感神经和压力反射介导的副交感神经激活的结果。但相对于其他镇静类药物，右美托咪定对血流动力学的影响较小，在一定条件下具有稳定血流动力学的优点[1]。

除此之外，右美托咪定还可显著缓解一般镇静药物的不良反应。由于右美托咪定不作用于GABA受体，而通过激活蓝斑中的α2 受体诱导镇静，并诱导模拟自然睡眠的状态，因此，虽然患者处于镇静催眠状态，但呼吸受到的影响微乎其微[1]。右美托咪定可最小化呼吸抑制的作用已在多项研究中被证明[31]。右美托咪定镇静的另一个优点是术后恶心、呕吐的减少，这可能是由右美托咪定的间接止吐作用引起的，即由于交感神经张力降低导致恶心和呕吐减少，其次是阿片类药物使用减少[32]。此外，右美托咪啶还被证明可用于预防术后寒战，其机制可能为作用于钾离子通道，促进钾离子内流从而使神经细胞极化，进而抑制神经冲动传导，抑制体温调节中枢[33]。

右美托咪定作为一种新型的镇静药，由于其优越的镇痛、镇静、抗炎、抗焦虑等效能，在麻醉领域中的应用越来越广泛。更为关键的是，相对于其他类型的镇静镇痛药物，右美托咪定的安全性更高，其所带来的术后不良反应更少，如恶心、呕吐、心血管反应、呼吸抑制等，尤其骨科老年患者的身体机能和生理储备差，一些术后不良反应对于他们来说可能是致命的。目前关于右美托咪定的作用机制尚未明了，其在临床上的应用也还在不断探索之中，还需要更多的临床和基础研究来阐明该药的作用机制并开发出其更多的临床应用之处。