国内外大肠癌筛查现状及无创筛查方法进展

赵丽中，马东旺，张锡朋

大肠癌是高发病率、高死亡率的消化道系统恶性肿瘤之一，全球每年新发病例180万例，死亡86万例，其发病率居全球恶性肿瘤发病率的第3位，死亡率居第2 位[1]，严重威胁着人类健康，已成为重大公共卫生问题。对大肠癌开展定期筛查工作有助于该疾病早发现、早诊断、早治疗，达到降低其发病率和死亡率的目的。目前美国、德国等经济较发达国家在大肠癌筛查方面已取得一定经验和成果，但也面临筛查方法、筛查模式、资源优化等方面的新挑战。我国自上世纪七十年代开始大肠癌筛查，在经济卫生条件、医疗方式及科普宣传等方面均面临挑战。本文回顾了国内外大肠癌筛查工作的进展情况，总结了大肠癌筛查工作的经验和不足，比较了不同大肠癌筛查方法的优缺点，并对今后大肠癌筛查工作的开展进行了展望。

1 国际大肠癌筛查现状

美国、日本、德国等经济发展水平较高的国家均有较完善的大肠癌筛查计划以减少本国居民大肠癌发病率和死亡率，并积累了一定的经验和成果，例如将大肠癌筛查纳入国家健康计划、扩大医保覆盖范围、建立筛查监测机制以及科普宣传等均有助于大肠癌筛查工作的有效开展。但也存在影响大肠癌筛查工作开展的不利因素，包括人群覆盖差异、居民依从性、筛查技术的选择及筛查成本的控制等。

2010年美国发布《健康人民2020》规划，将大肠癌筛查纳入其中，计划于2020年将年龄标化死亡率降低至14.5/10万，并通过国家卫生服务调查（NHIS）监测大肠癌筛查的进展[2]。2015年 NHIS 数据分析结果显示，2010—2015年大肠癌筛查试验开展量持续增加，年龄标准化死亡率以平均每年22.5%的速度持续降低，并于2013年提前达到《健康人民2020》的规划目标[3]。在美国，家庭医生负责部分大肠癌筛查工作，包括给50～79 岁居民寄送大肠癌筛查建议信、宣传手册及大便潜血检测（fecal occult blood test，FOBT）卡片[4]。研究显示，65 岁以下居民中未参加联邦医疗保险者接受大肠癌筛查的比例明显低于参加联邦医疗保险者[5-6]。扩大医保覆盖范围有助于提高大肠癌筛查的参与率，降低大肠癌的发病率和死亡率[7]。除了经济因素之外，种族和地区也是影响居民接受大肠癌筛查的因素。2015年非拉美裔适龄白人接受大肠癌筛查的比例为60%，而拉美裔人群中这一比例仅为42%～47.5%[8]。佐治亚州政府通过社区癌症筛查项目为50～64岁农村低收入居民提供浮动收费的预防性筛查，预防性筛查率约为46%。接受预防性筛查的居民进一步接受肠镜检查的比例为35%，此比例较未接受预防性筛查的居民提高约8倍[9]。

在日本，受到饮食习惯西方化、肠道菌群平衡、衰老、社会压力和遗传等因素的影响，大肠癌的发病率呈逐年增长趋势[10-11]。日本政府于1992年开始对40 岁以上人群进行免疫化学粪便潜血试验（immunochemical fecal occult blood test，i-FOBT）大肠癌筛查。日本佐贺市大肠癌筛查结果表明，持续多次i-FOBT 检测可有效降低大肠癌的发病率[12]。参与率低是日本大肠癌筛查面临的主要问题之一。2006年统计结果显示日本大肠癌筛查的参与率约为17%，部分参与筛查者已表现出一定程度的临床症状，如腹痛、便血等，其阳性检出率约为7%，阳性受试者中60% 符合进一步接受肠镜检查的要求[13-14]。2018年对适合筛查人群的问卷调查显示，年龄较大的人群对大肠癌筛查的接受度较高，大肠癌筛查总体依从性较差[15]。

1977年德国开始为50岁以上人群提供FOBT大肠癌筛查，2002年起为55岁以上人群提供结肠镜检查以应对FOBT 敏感度和特异度较低的问题。2016年起使用i-FOTB 代替FOBT 进行大肠癌筛查。虽然德国大肠癌筛查开展时间很早，但参与率一直很低[16]。为了提高民众参与率，德国计划于2019年开始发放大肠癌筛查的个人邀请函，同时还提供系统监测和提高结直肠癌筛查质量的措施，如采用更先进筛查方法，以提高民众的大肠癌筛查依从性。

2 国内大肠癌筛查现状

近年来，我国大肠癌发病率呈明显上升趋势，全国各地积极开展大肠癌筛查工作以降低该疾病的发病率。总体上，我国大肠癌筛查工作分为市、区县和社区3 个等级，尚未开展全国范围的筛查工作。天津、上海、广州等地已开展全市范围的大肠癌筛查，多地也积极开展区县级别的筛查，而社区筛查则较为分散。

2009年天津市卫生健康委员会参照中华人民共和国国家卫生健康委员会制定的《结直肠癌早诊早治技术方案》，根据本地区现状，整合区域医疗资源，制定《天津市40～74 岁人群大肠癌筛查实施方案》，并于2012年在全市16 个区县开展常住居民的大肠癌筛查工作，并将其纳入天津市民心工程和公共卫生服务项目。天津市大肠癌筛查方法采用问卷调查结合FOBT 的两步筛查模式，经初筛确定的高危人群行全结肠镜检查明确诊断。按照年龄段对筛查人群分别进行筛查，每3年为1 个周期。2012年筛查对象为60～74 岁居民，2013年为 50～60 岁居民，2014年为40～50岁居民[17]。2012年5月—2014年12月，天津市实际完成初筛2 117 304 例，初筛依从性为39.72%；检出高危人群126 118例，高危人群比例为5.96%；全结肠镜检查25 837 例，检出腺瘤8 095例，进展期腺瘤1 236例、伴中重度异型增生的其他病变134例、早期癌112例、晚期癌336例，早诊率为81.52%（1 482/1 818）。天津市大肠癌筛查方案可以显著富集大肠癌高危人群，提高全结肠镜检查的阳性率，节省医疗资源[18]，同时也存在高危人群结肠镜检查依从性低（20.5%）的普遍难题。

2012年开始，上海市政府将社区居民大肠癌筛查列入上海市重大公共卫生服务项目，在全市范围开展大肠癌防治健康教育与免费筛查服务，筛查对象为50～74岁的上海市常住居民。采用危险度评估和便隐血检测进行初筛，并通过完善的社区筛查和随访流程，鼓励和帮助便隐血检测阳性和危险度评估阳性的居民到定点医疗机构接受肠镜检查。2013年5月—12月，共有809 528例完成了两次便隐血检查，其中便隐血检测阳性的共有104 953 例，第1 次阳性的人数为47 421例，阳性率为5.9%；第2次阳性的人数为36 462 例，阳性率为4.5%，两次阳性的人数为21 070例，阳性率为2.6%。与单次便隐血检测相比，进行两次便隐血检测的初筛可以更有效地筛选出阳性对象，两次便隐血检测可提高后续肠镜检查的参与率。因此建议在以人群为基础的大肠癌筛查中采用两次或更多次数的便隐血检测，以提高筛查效率[19]。

2015年广州市正式启动社区人群大肠癌筛查工作，并将其纳入重大公共卫生项目予以推进，筛查方法采用目前国内通用的大肠癌患病风险问卷评估及两次i-FOBT进行初筛，其中风险评估问卷阳性和（或）任何一次iFOBT 阳性均判定初筛阳性，初筛阳性后进行肠镜检查，筛查对象为50～74 岁的常住居民。2015—2017年，广州市首轮大肠癌筛查项目共有371 046 例居民参与，占目标人群的17.79%，初筛阳性61 272 例，阳性率为16.51%；参与肠镜检查14 438 例，参与率为23.56%。高危人群、大肠腺瘤、癌前病变、癌症以及早期癌的单例检出成本分别为287、10 333、27 077、78 708和214 021元。广州市筛查结果表明，两次i-FOBT+肠镜检查筛查策略的检出成本较低，若能提高筛查的初筛参与率和肠镜检查参与率，筛查的成本仍可进一步降低[20]。

浙江省嘉善县和海宁县是我国大肠癌高发的代表性地区，该地区已分别于1977—1984年和1989—1990年开展两次大规模大肠癌普查和筛查工作[21-23]。2007年国家卫生健康委员会组织制定《大肠癌早诊早治项目技术方案》，对嘉善县和海宁县40～74岁居民进行连续3年的大肠癌筛查工作，采用两次i-FOBT 法，检测时间间隔1 周，并为阳性受检者提供结肠镜检查。截至2012年已累计完成初筛人数超过34万例[24]。

2016—2017年上海市松江区、北京市顺义区、天津市和平区分别在行政区范围内进行大肠癌筛查，这些区均采用调查问卷和大便潜血检测进行初筛，并为阳性受检者提供肠镜检查确认。但不同地区筛查人群年龄存在差别，上海市松江区、北京市顺义区和天津市和平区筛查人群年龄分别为50～74岁、40～69岁和40～74岁[25-27]。

3 大肠癌无创筛查方法

大肠癌筛查工作具有覆盖人群数量大、受检人群成分复杂、筛查效果受检测方法影响等特点，故大肠癌筛查方法应满足成本低、操作简单、无创、敏感度和特异度高的要求。FOBT 是一种简单、快速、有效的大肠癌筛查方法，其通常采用愈创木脂法检测粪便中血红蛋白。但FOBT 的敏感度较低，单次筛查大肠癌的检出率不足50%，进展期腺瘤的检出率仅1%～24%，故推荐在连续3次排便中收集新鲜标本进行检测，并且每年检测1次[28]。i-FOBT 是利用人血红蛋白、白蛋白或其他血液成分的特异性抗体研制的潜血检测法，该方法具有敏感度高、假阳性率低、检测前无需控制饮食等优点，是现在主流的大肠癌筛查手段[29]。粪便基因检测（Fecal DNA Test）通过萃取粪便样本中脱落肿瘤细胞的DNA，对多个大肠癌相关基因的变化进行检测。该方法的敏感度更高，受检者无需改变饮食习惯，且相比其他粪便筛查法可检出锯齿状病变[30]，但该方法的主要缺点是受检者的依从性较差且检测成本较高。

血液标志物检测具有无创、方便、依从性高的特点，血液中常见的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA199）等的敏感度和特异度均较低，易受血液中其他蛋白成分的干扰，不能满足大肠癌筛查的要求。血浆中Septin9 基因甲基化是大肠癌早期发生发展过程中特异性的分子标志物[31]，中国临床数据表明Septin9 基因甲基化检测肠癌的敏感度为76.6%，特异度为95.9%，是早期大肠癌筛查的一种新方法[32]。但该方法的应用成本较高，用于大规模筛查尚有一定的局限性，不过其为大肠癌筛查阳性且不适应或不愿意接受肠镜检测者提供了一种新的辅助检测方法[33]。

肠镜检查是临床大肠癌检查最直接、最有效的手段，早发现的部分病例还可在肠镜下进行病变黏膜局部切除的内镜微创治疗，免除了肠段切除的创伤。但肠镜作为一项侵入性检查，在检查时或检查后可能引起受检者腹胀、腹痛等不适症状，且存在肠道出血、穿孔等风险。

4 结论与展望

开展大肠癌筛查工作对大肠癌早发现、早治疗具有重要意义，可有效降低大肠癌的发病率和死亡率。大肠癌筛查工作的开展受到多个因素的影响，如国家健康计划、科普宣传、医保覆盖、检测方法的选择及有效的监督机制等，总体上表现为经济较发达或大肠癌显著高发的国家或地区大肠癌筛查工作的人群覆盖面广且居民参与率较高。

由于筛查覆盖人群基数庞大，大肠癌筛查受到成本因素的制约。大肠癌筛查成本包括直接成本和间接成本两部分，直接成本即大便潜血和肠镜检查等直接检查费用，间接成本是指组织管理、公共卫生服务、交通及误工等产生的费用。提高筛查参与率可降低组织管理和公共卫生服务的人均使用成本，降低筛查成本。目前调查问卷+两次i-FOBT+肠镜检查筛查策略被广泛应用，但该策略较难大幅提升受检人群的依从性。随着大肠癌筛查检测技术的不断进步，新的筛查技术如外周血Septin9基因甲基化检测，新的筛查策略如i-FOBT 联合外周血基因检测，可提高受检人群的依从性，从而提高筛查参与率、降低筛查间接成本，并随着筛查成本的降低有望进一步优化大肠癌筛查策略。