药品质量标准中的安全性检查进展分析

丛鑫

（盘锦检验检测中心，辽宁 盘锦 124010）

0 引言

我国药品的种类数量比较多，每种药剂都分为很多的品种，同时药品相对应的国家标准也有几百种，这些药品批准时间的跨度大，一个品种往往存在多个标准。近年来我国先后对一些药品的安全性问题进行通报，这也进一步反映出我国药品研究的基础还比较薄弱，还需要对药品的研究以及质量标准等进行系统的分析，并针对安全性问题进行重点的强调。

1 药品安全性检查中的异常毒性

药品中的异常毒性指的是，在药品的生产制造以及制剂过程中产生的一些药物无法降解或者异物等物质导致的异常毒性反应，产生异常毒性的原因与生产工艺水平具有直接的关系，这种毒性并不是由药物自身产生的[1]。

1.1 限值

虽然药品中的异常毒性会对药物产生一定的影响，但是只要不超出规定的范围，控制在安全剂量内就不会对人体产生毒性影响。而这个最大的范围也被称为限值[2]。

1.2 必要性

针对药物的异常毒性检测问题，WHO 生物测定专家委员会很早就开展异常毒性检测必要性的研究，当时在设置这项检查的过程中主要是GMP 没有全面实施，为了以防万一而进行的检查[3]。但是当前GMP在各国的药品检查中已经全面落实和实施，因此这项检查在终产品的质量检查中逐渐被终止，而且根据欧洲国家的药厂检查情况来看，异常毒性的检查结果从来没有出现不合格的问题[4]。这也说明需要将异常毒性的检查放在生产过程中，特别是新厂的建设，生产中所有的步骤和环节都会影响到正常生产。异常毒性的检查本身缺乏科学性和专属性，使得最后的检查结果间的差异较大，与药品的添加物、质量以及试验动物等没有直接的关系，无法对产品的质量进行真实的反应。同时对于疫苗方面的药品，其自身存在的毒性与异常毒性难以进行有效的区分，同时由于3R、动物福利等因素也会产生一定的影响，因此认为异常毒性检查需要进行取消[5]。

1.3 异常毒性检验的概念混淆

我国生化药品质量标准的制定中，经常会出现认为异常毒性非药品本身毒性的错误认识，导致概念的混淆，针对这个问题必须要进行及时的纠正。以右旋糖酐铁注射液为例，在异常毒性的检查中，对每只小鼠注射5 mg 的铁，在5 天后，10 只小鼠中只剩下3 只。这各实验主要是对药品中游离铁毒性的考察，而不能作为异常毒性的考察。

1.4 药品中异常毒性设定

我国当前大部分的生化药品注射药品标准中都设置异常毒性检查项目。通过对进口药原厂质量标准与国外药典的对比分析可知，大部分的组分单一、产品纯度高以及药品结构明确的现代生物技术获得的药品都没有必须要求对异常毒性的检查。BP 以及USP 中对于疫苗、抗血清或者一些大分子量的生物技术产品等都要求进行该项检查[6]。而蛋白激素、DNA重组多肽等生化药物则需要进行检查该项。因此在异常毒性检查需要重点放在药品的生产过程中，并通过逐步对药品生产的完善，取消该项检测，实现与国际接轨。

2 降压物质检测

药品中降压物质的检测主要是利用试验的药品对猫进行麻醉，看药品是否会引起血压降低或者与组胺对比确定血压的下降程度。通过对试验动物脏器中生化药物的提取，对可能会造成类组织胺样急性降血压反应的降压物质查询。随着药物生产工艺的提升以及GMP 全面落实和实施的情况下，这个安全项目的检查也受到一定的质疑，在组胺含量的测定中完全可以通过化学分析方式进行。当前只有中、英两国的药典中对降压物质的检测进行收录和记载。同时在BP 上做出了明确的检测方法，但是没有具体药物的检查记录。CMP 中共涉及到30 个品种的药物取消了降压物质检查项目。我国药品质量检查标准中在降压物质检查这项中本身的设置也不够完善。降压物质检查需要通过静脉注射使组织胺样物质产生降压的效果，但是在临床的操作中，如果采用肌肉注射或者静脉滴注，部分药品步比如复方氨基酸注射液在降压物质检测中会发现剂量比较小，通过表面积的折算可知明显小于人体的用量。但是如果增加临床试验中猫的给药量则不符合要求，但是在临床的应用中没有发现组胺样物质导致的类似过敏和降压等方面的反应。所以对降压物质检查剂量的设定一般比较小，低于临床中人给药的剂量，因此无法对药物安全性进行考量，但是在临床的应用上是具有一定安全性的。在降压物质的检查中，也需要加强对生产过程的检查和验证，并对该项检查进行逐渐取消。

3 药物的过敏反应检测

药物的过敏反应指的是在动物接触到药物后所产生的一种全身的反应情况。其中Ⅰ型过敏反应被成为是速发性的过敏反应。药物原料主要来源于天然药物或者动物组织等发酵提取，在提取过程中比较复杂，而且剂量和质量都难以有效控制，在用药后容易导致过敏反应。同时还存在Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型的过敏反应，其中Ⅱ型的过敏反应为溶细胞型或者细胞毒的过敏反应，而Ⅲ型主要为血管炎或者免疫符合型过敏反应，而Ⅳ型过敏反应为结合菌素或者迟发型的过敏反应，因此在过敏反应的试验中如果通过豚鼠进行检测和试验本身具有局限型特点，因此还需要对过敏反应试验进行替代和完善。

4 讨论

从我国药品质量标准安全性检查中异常毒性以及热源检查等项目的分析来看，这些检查项目与标准基本相符，因此在还无法全面取代的情况下需要进行普遍推广。对于降压物检查在方法、操作以及标准的判定中都存在一定的差别，因此需要针对标准的要求进行统一，保证对药物安全性的客观、准确性判断，同时使药品的检验更加标准化，降低人为的影响。在过敏反应检查中，主要是通过动物实验进行预判和检查，为了减轻临床用药的风险，需要将具有风险的药物都进行过敏反应检查。虽然我国对化学药品指标标准工作一直比较重视，但是在实际的实施过程中还不够完善。化学药品的成本本身组成比较单一，在工艺上具有可控性，但是与国外的参考标准相比，仍然存在一定的问题，特别是中药成分的药物其中很多的因素还是不可控的。药材的来源比较广泛，成分组成复杂，工艺参数难以准确的把控。特别是中药注射剂药物，由于不确定因素的存在导致药物的质量标准制定受到制约，因此还要加强制药企业与科研院校的沟通、合作，对药剂中的工艺以及成分等进行分析，保证其符合质量标准。此外，当前还有一些药物存在多个行业质量标准，导致药品的安全性控制中存在很多的问题，因此还需要加强对药物质量标准的制定，遵循相关部门的指导原则，合理制定安全性检查项目，保证药物检查的安全性、可控性。

5 结论

综上所述，药品质量标准中安全性检查是对药品应用对人体损伤方面的检测，保证药品应用的可控性和安全性。但是随着检测水平的提升以及药物生产技术的进步，一些药品安全性检查方式逐渐被取代，因此还需要对安全性检查问题进行研究，并根据药品的检查情况对安全检查方式和内容进行完善。对于一些存在多种标准的安全检查方式进行统一，保证安全检查的可靠性，使药品质量检查和监督工作落实更彻底，提升人们用药的安全性。