Caspr2及LGI1抗体阳性的非典型莫旺综合征1例报告☆

魏燕燕 申向民○☆ 卢伟

王玮* 尹炜凡* 李珂

莫旺综合征（Morvan syndrome）是一种以周围神经过度兴奋，自主神经功能障碍和中枢神经系统症状为特征，并伴电压门控钾通道 （voltage-gated potassium channel,VGKC）抗体阳性的罕见的免疫相关性疾病。VGKC抗体包括抗接触蛋白关联蛋白样蛋白 2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗体，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1）抗体及未知的抗体[1]。特征性地是，大部分莫旺综合征患者仅在血清中具有VGKC抗体而脑脊液中为阴性，并且以抗CASPR2抗体更多见，且对于合并抗CASPR2抗体及抗LGI1抗体的患者，抗CASPR2抗体滴度比抗LGI1抗体滴度更高[2]。早期诊断与免疫治疗有助于改善预后。目前国内外，尤其在中国已报道的病例数较少。本文报道了在中南大学湘雅二医院神经内科接受诊治的不典型莫旺综合征患者1例，并结合文献对该病的临床特征进行复习，以期为临床诊治该病提供参考。

1 病例资料

1.1入院前病史1例31岁的女性患者因“双下肢疼痛、麻木、乏力1个月余”于2017年8月25日收入中南大学湘雅二医院神经内科。患者于7月17日无明显诱因出现双下肢疼痛，疼痛呈发作性牵扯样疼痛，每天约发作6～7次，每次持续1 h左右，以夜间为重，呈进行性加重，发作时不能行走，偶伴有气促、胸闷，后逐渐出现以双下肢麻木为主，呈发作性，每次持续约 30 min至 1 h，每天发作 2～3次，伴有多汗，无恶心呕吐、畏寒发热、视物旋转、四肢抽搐等不适，8月16日自行去药店买“贝诺酯”止痛，疼痛稍有好转，但腰部、臀部逐渐出现红色皮疹，伴瘙痒，不痛，后逐渐结痂，外院诊断考虑抑郁焦虑状态，予对症治疗，双下肢乏力、麻木、疼痛仍进行性加重，2017年8月23日为进一步接受治疗而转至本院。

自起病以来，夜间失眠，整夜难以入睡，精神差，食欲差，小便可，1周未解大便，灌肠后解出，近期体重无变化。2013及2014年因个人原因曾有过2次自杀行为。

1.2入院后体检及辅助检查结果体温为36.8℃，脉搏为94次 /min，心率为 78次/min，血压为 120/80 mmHg。律齐，呼吸频率为17次 /min，呼吸音清，未闻及干湿啰音。颈抗，颏胸3横指。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，直接、间接对光反射均灵敏。双侧额纹对称，闭目有力，鼻唇沟无变浅，口角无偏斜，无眩晕、眼球震颤及平衡障碍。无吞咽困难及饮水呛咳。躯干及四肢肌力均5-级，肌张力正常；躯干及四肢深浅感觉均未见异常，指鼻试验及跟膝胫试验均协调准确，Romberg "s征阴性。步态正常。四肢双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射及跟腱反射均正常对称，双下肢膝反射未引出，双侧病理征阴性。躯干、四肢可见散在粟粒大小丘疹、痂疹，以会阴部、下腹部、臀部居多。MRS评分为2分。

神经心理评估结果:抑郁自评量表 （SDS）评分为67分，焦虑自评量表（SAS）评分为52分，艾森克人格个性问卷EP24（成年人）测试报告评分为42分。

血常规、尿常规、大便常规、血清电解质、肝肾功能、出凝血功能、血清肿瘤标志物 C12、血脂、HCY、LDH、CK、CK-MB、Mb、CRP、ESR均处于正常范围内；甲状腺功能五项：抗甲状腺球蛋白抗体585.900 IU/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗 217.000 IU/mL，T3、T4、TSH正常；免疫学检查：ANA、ENA、ANCA、抗环瓜氨酸肽、抗核抗体、类风湿因子、血管炎抗体、自免肝抗体均阴性；梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体和乙型肝炎抗原及抗体均为阴性；

8月31日腰穿压力：65 mmH2O,脑脊液检查：常规：细胞总数 0×106/L，白细胞数 0×106/L，潘迪氏试验（+）；生化：急诊葡萄糖4.24 mmol/L，急诊氯化物119.7 mmol/L，急诊脑脊液蛋白98.45 mg/L，革兰氏染色、墨汁染色、抗酸染色均阴性。外周血自身免疫性脑炎相关抗体检查结果（图1）：抗接触蛋白关联蛋白样蛋白 2（CASPR2）IgG为 1∶320（+++）， 抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1 （LGI-1）IgG 1∶10（+）。余抗体为阴性；脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测结果为阴性；血清抗乙酰胆碱受体抗体（AChR）及抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MUSK）检查均为阴性。

头颅、胸腰椎、盆腔MRI平扫+增强检查未见明显异常；肌电图检查：双侧腓肠肌、胫前肌、股二头肌、股内肌、L5椎旁肌未见明显自发电位，所查肌肉MUP时限、波幅正常范围内，最大用力呈混合相。提示双侧胫神经F波、H反射波形离散，余所查肌肉及神经传导未见明显异常电生理改变。睡眠监测脑电图检查：①总有效记录时间是511分钟，总睡眠时间是 415 min，睡眠潜伏期：3 min，睡眠效率：81%。②睡眠中最低SpO2是非曲直91.9%，不符合睡眠呼吸暂停综合征诊断。③NREM1期、2期、3期和REM期占总时间比是21.69%、58.67%、14.94%和4.7%。④在整个记录中未见明显病理波及及异常波形。

肺部CT平扫检查：前纵隔少许软组织密度影，多为胸腺退化不全，胸腺增生待排；全腹部CT平扫+增强未见明显异常；甲状腺彩超示：甲状腺声像，考虑桥本氏甲状腺炎；阴道分泌物检查结果正常，阴道细胞学检查未见感染及上皮内瘤变或恶性病变。宫颈脱落细胞学检查：有发现人乳头状瘤病毒感染，高危型：53、68型阳性。

1.3入院后诊断与治疗由于此患者起病时症状不典型，以双下肢麻木、疼痛起病，结合患者既往有自杀病史，在行腰椎穿刺前，大部分检查结果均正常，诊断为焦虑抑郁可能，予以普瑞巴林止痛、舍曲林抗焦虑等对症支持治疗，但患者症状未见明显好转，患者仍有双下肢疼痛、麻木、乏力，并于08月31日及09月01日夜间出现精神行为异常，如自行脱裤子而无自制力、吐口水、不自主乱抓、乱指行为，伴有胡言乱语，无幻视、幻听等，后未再出现，于09月01日开始出现会阴部疼痛不适，行走时可好转，无瘙痒、蚁行感。

图1 患者血清对CASPR2和LGI1蛋白的免疫反应性。在不同时间收集的该患者血清显示出与 CASPR2（A、B）和 LGI1（C、D）的不同免疫反应性。2017年8月31日收集的患者血清显示出与表达CASPR2蛋白的细胞表面的强结合（+++）（A），并且与表达LGI1蛋白的细胞表面具有轻度结合（+）（B）。 2017年11月8日收集的患者血清显示与表达CASPR2或LGI1蛋白的细胞表面无结合（ - ）（C、D）

结合患者亚急性起病，主要表现为肢体疼痛、无力，同时伴有多汗等植物神经功能紊乱以及睡眠障碍和精神行为异常等周围神经和中枢神经系统症状，血清外周血CASPR2抗体及LGI1抗体阳性，排除其他中枢神经系统疾病后，诊断为莫旺综合征[2-4]。

入院后给予激素冲击治疗，先后辅以普瑞巴林、卡马西平止痛，患者症状仍未见明显好转。后连续予以5次血浆置换治疗，患者疼痛、乏力、失眠、精神症状等均完全好转，无任何不适，办理出院。出院后继续小剂量激素维持治疗，1个月后随访患者，MRS评分为0分，血清CASPR2及LGI1抗体均转为阴性。

2 讨论

与以往的文献报道不同的是，本例患者为青年女性，发病年龄早，不仅没有表现出典型周围神经系统受累症状，且外周血检测出抗CASPR2及抗LGI1两类抗体并存，各项检查虽未发现肿瘤，但检查出胸腺增生不全。此例莫旺综合征的报告是目的是为这种罕见的疾病提供资料，并希望能够加强临床医师对此病的认识。

在IRANI等[2]进行的研究中，29例莫旺综合征病例中，只有两例女性，发病中位年龄为59岁，90%的患者存在VGKC复合物抗体，而周围神经系统症状通常是其早期且较为特征性的临床表现，以肌颤搐和肌束颤动为主，表现为一群或一块肌肉在休止状态下发生短暂而不自主的收缩或是缓慢、持续、不规则的波动性颤动，大多肉眼可见。需特别注意的是，在抗CASPR2并抗LGI1抗体阳性的患者中，最常见的临床表现是疼痛。然而，这种症状容易被误诊和忽视，因此应重视疼痛与莫旺综合征之间的相关性，尤其是对于疼痛长期持续且疗效差的患者。中枢神经系统症状包括精神症状和睡眠障碍，前者可表现为视幻觉、听幻觉、焦虑和躁动等，而睡眠障碍中失眠为最常见，且对认知能力没有影响[6]。据文献报告，睡眠觉醒系统通路的任何部位受损（包括外侧下丘脑食欲素神经元，蓝斑，中缝核和丘脑等）都可能导致失眠[7-8]，这可能与血清中的抗体可以选择性地破坏这些区域有关，尚需进一步研究以明确其机制。植物神经系统症状在莫旺综合征患者病程的早期和中期出现，且症状十分突出，以多汗最为常见。

LGI1抗体是一种可溶性突触糖蛋白，主要在海马区和颞叶皮层表达，而CASPR2抗体是参与神经系统细胞-细胞相互作用的神经毒素家族成员，并在中枢神经系统和周围神经系统中表达[9]。抗LGI1抗体阳性患者常表现为面臂肌张力障碍（FBDS）和边缘性脑炎（LE），而抗 CASPR2抗体阳性患者可能与脑炎、外周神经过度兴奋，或两者的结合（莫旺综合征）有关，并且通常伴有胸腺瘤[1,10-12]。因此，抗体的类型会影响临床表型，且血清滴度较高的抗体可以决定其主要临床表现。大部分患者的脑脊液检查结果正常，但部分患者可出现蛋白含量增加及寡克隆带阳性。虽然在此例患者中我们没有发现肿瘤，但胸腺功能不全是否与此病有关及切除胸腺能否加速患者好转仍需要进一步研究。

多数莫旺综合征的患者的头部PET和MRI是正常的[2,5]。肌电图可表现为肌肉放松状态下出现自发、持续、快速的二联、三联或多联的运动单位放电活动，肌颤电位和纤颤电位也很常见。多导睡眠图脑电图（EEG）的特点是快速动眼期睡眠行为障碍，尽管在我们的患者身上未体现出。

早期的诊断与免疫治疗有利于预后。最常用的一线免疫疗法是激素、免疫球蛋白和血浆交换或上述的联合治疗[1]。在我们的案例中，血浆置换对该患者有效，这可能是由于血清中的抗体被清除所致。已有报道证明，对于此病，血浆置换优于其他免疫治疗[13]。对莫旺综合征患者给予抗癫痫药物治疗可以缓解神经性肌强直症状，而卡马西平是被文献报道的使用最多的药物。其他辅助治疗如普瑞巴林、加巴喷丁亦有相关报道。

本文报道了以双下肢疼痛、麻木起病的伴有抗CASPR2抗体和抗LGI1抗体阳性的年轻女性莫旺综合征患者1例。通过报道这个案例，我们想强调对于临床症状不典型如持续性疼痛、失眠且疗效差，虽辅助检查未发现异常，我们需考虑此病，及早检测血清中自身抗体及免疫治疗。这种综合征与胸腺功能不全之间是否存在关联还有待进一步研究。及早的免疫治疗可改善预后，首选血浆置换，卡马西平、普瑞巴林等对症治疗有助于控制症状。