吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗紫癜性肾炎的疗效分析

苏达永 李旺辉 张 瑶

1 广州开发区医院儿科(广州510730)2 广州市第一人民医院儿科(广州510180)

过敏性紫癜性肾炎(henoch-schonlein purpuranephitis，HSPN),简称紫癜性肾炎，是以坏死性小血管炎为主要病变的免疫性疾病[1]，临床以皮肤紫癜、腹痛、关节炎、便血及肾功能损害为特征，可伴有不同程度的肾脏损害，肾脏受累主要表现为血尿和蛋白尿，部分重症患者可造成肾功能衰竭。主要见于 10 岁以下儿童，发病率男性多于女性[2-3]。近年来，儿童患紫癜性肾炎逐年上升，且紫癜性肾炎容易反复发作，单纯用激素治疗效果不好[4]，难以获得较好的疗效。为此我们观察2016年2月—2018年2月诊断为过敏性紫癜性肾炎36例，我们对诊断为紫癜性肾炎患儿治疗方案上采用吗替麦考酚酯(MMF)联合激素泼尼松治疗，在临床治疗效果上取得满意效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016 年2月—2018年2月在广州开发区医院儿科和广州市第一人民医院儿科收治的紫癜性肾炎患者36例，全部患者符合儿科紫癜性肾炎诊治循证指南中相关诊断标准[5]。紫癜性肾炎患儿根据治疗分为两组，联合组和对照组，每组18例。联合组采用吗替麦考酚酯和泼尼松治疗，对照组采用泼尼松治疗。联合组男7例，女11例，年龄3～12岁，病程2～6个月，平均(3.08±2.16)个月。对照组男8例，女10例，年龄3～12 岁，病程 3～6个月，平均(3.67±2.32)个月。两组病程时间长短对比、男女比例、年龄，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，本研究征得患儿监护人知情同意并签署知情同意书,同时获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

①过敏性紫癜或紫癜消退后半年内出现蛋白尿或血尿；其中血尿和蛋白尿的诊断标准分别为：血尿：肉眼血尿或1周内3次镜下血尿≥红细胞3个/高倍视野。蛋白尿：1周内3次尿常规定性尿蛋白阳性；24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白/肌酐>0.2 μmol/L；1周内3次尿微量蛋白高于正常值。(满足以上任一项者)。

②临床分型均为肾病综合征型。③紫癜性肾炎的肾脏病理诊断见儿童紫癜性肾炎诊治循证指南中的病理分级，诊断标准与HSPN 相符[5]，病理分型均为Ⅱ到Ⅳ级；除去血管炎、红斑狼疮等疾病所致肾脏损害。

1.3 治疗方法

两组均给予常规临床治疗，如抗过敏治疗，开瑞坦和双嘧达莫等药物治疗，并且饮食避免鱼虾蛋奶摄入。对照组18例：全部患者给予泼尼松片治疗，剂量为2 mg/(kg·d),连续治疗4～8周后，开始逐渐减量，总共治疗3～6个月。两组患者泼尼松片的剂量及使用方法无差异。联合组: 在使用泼尼松片的同时给予吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil，规格: 250 mg) 联合治疗，初始剂量为20～30 mg/(kg·d)，每日2次，餐前或餐后2 h服用，间隔12 h，连续治疗4 ～ 8 周，以后逐渐减量，并且在治疗过程中严密观察药物等并发症及不良反应，连续治疗12个月。

1.4 药物不良反应

泼尼松药物引起的副作用，白细胞升高，消化道出血，消化道溃疡和柯兴综合征。长期大量服用激素引起柯兴氏征，主要表现为：向心性肥胖、满月脸、水牛背、骨质疏松。诱发或加重感染或使体内潜在病灶扩散。 诱发或加重胃、十二指肠溃疡等。吗替麦考酚酯有抑制免疫功能的作用，主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，有可能会增加感染的机率[6]。

1.5 疗效判断

①完全缓解: 临床主要症状消失，无血尿，血白蛋白 (ALB) >35 g/L,24 h 尿蛋白定量<0.5 g/L，肾功能恢复正常；②部分缓解，临床主要症状改善，肾功能改善，尿蛋白、血红细胞降低、胆固醇降低，血清ALB升高；③无效，临床症状无改善，肾功能、尿蛋白、胆固醇、血白蛋白无好转。总有效率=(痊愈+好转)例数/总例数×100%。

1.6 观察指标

于治疗前后进行血尿常规检测，运用碱性苦味酸法检测血肌酐(Scr) 水平；运用双缩脲比色法检测24 h 尿蛋白定量水平；运用透射比浊法检测总胆固醇(Chol)；采用溴甲酷绿法检测血白蛋白(ALB)水平。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗疗效比较

联合组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.461，P= 0.014),见表1。

表1 两组紫癜性肾炎患者疗效比较[例(%) ]

注: 2 组比较，Z=-2.461，P= 0.014

2.2 两组实验室指标比较

对治疗前后两组的各指标均数进行比较，结果可见，联合组治疗前后的各指标均数差异均有统计学意义(P<0.001)。治疗前两组的24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB差异均无统计学意义(t分别为0.274、- 0.215、- 0.415、- 0.368，P分别为0.786、0.831、0.680、0.715)。治疗后两组的24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB差异均有统计学意义(t分别为-3.195、2.880、-3.932、3.237，P分别为0.003、0.007、<0.001、0.003)。 联合组治疗优于对照组。见表2。

表2两组紫癜性肾炎患者 24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB变化 n=18

注：与对照组治疗后比较：(at分别为-3.195、2.880、-3.932、3.237，均P<0．05)

2.2 不良反应

联合组有2例出现呕吐、腹泻等胃肠道症状，予以补液等处理后缓解。1 例出现粒细胞减少，未用药物干预，本组无患儿退出治疗。对照组有2例轻度胃肠道反应，予以对症处理后缓解，有2例出现向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛等但不影响治疗。

3 讨 论

目前，临床上对于过敏性紫癜性肾炎的具体发病机制，还没有明确的定论，临床认为，紫癜性肾炎作为过敏性紫癜的一种并发疾病，其发病与机体免疫关系密切[7]。临床上对于过敏性紫癜性肾炎的治疗主要以控制免疫及炎症反应，减轻肾小球系膜增生以及缓解肾脏纤维化为主[8-9]。泼尼松是治疗紫癜性肾炎的一线用药之一，主要为抑制炎症反应，使炎症反应减轻，使有害抗体形成减少，改善紫癜性肾炎的症状，缓解肾小球纤维化进行，进而保护肾脏功能[10]。

吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型的抗代谢类免疫抑制剂，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶酸(IMPDH)的活性，对其他细胞的鸟嘌呤核苷酸补救合成途径影响较小，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。较之传统的免疫抑制剂，吗替麦考酚酯具有耐受性好、无肝肾毒性、骨髓抑制弱、口服用药治疗依从性好等优点。在本研究中，应用吗替麦考酚酯联合激素治疗的患者均未出现肝肾损害、血三系下降等严重不良反应。另外，吗替麦考酚酯对已经发生的免疫性炎症也有较强的抑制作用[14]。吗替麦考酚酯通过抑制免疫炎症反应，显著抑制肾小球系膜细胞的增殖，减少肾小球的损伤。吗替麦考酚酯还可阻断动脉血管成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞的增生，对肾脏血管炎性病变起治疗作用，降低细胞在慢性炎症部位的聚集，最终减轻血管内皮的损伤，从而达到降低尿蛋白保护肾功能的目的[11]。吗替麦考酚酯在临床中的应用越来越广泛，在其它免疫性肾脏疾病如免疫性血管炎、狼疮性肾炎、IgA 肾病等疾病中的疗效越来越得到肯定。

根据国内紫癜性肾炎诊治指南方案中对于紫癜性肾炎临床分型为肾病综合征型或病理为新月体性紫癜性肾炎患儿应用有激素联合环磷酰胺治疗。在应用环磷酰胺治疗过程中，容易出现骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎等不良反应，在远期不良反应中有可能抑制性腺及诱发肿瘤等[12]，因此引起患儿家属的忧虑，从而依从性差延误治疗。目前患儿临床症状及病理损伤较重，均常规使用糖皮质激素治疗，而且多倾向于激素联合免疫抑制剂治疗[13]，其中疗效肯定。并且国内研究显示，激素联合其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、环孢素A、霉酚酸酯、他克莫司和硫唑嘌呤等亦有明显疗效。国内有多家报道糖皮质激素联合环孢素A治疗的，在肾病水平蛋白尿患儿若对泼尼松和环磷酰胺耐药时可以加用环孢素A，明显降低蛋白尿。在国外多家报道糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，近年来我国较少。除了联合免疫抑制剂治疗外，日本及国内还有关于激素联合咪唑立宾治疗，但为小样本试验[14]。本研究结果显示，吗替麦考酚酯联合泼尼松对紫癜性肾炎的缓解率显著高于对照组的缓解率。吗替麦考酚酯能有效改善尿蛋白，降低胆固醇水平。患儿对吗替麦考酚酯有较好的耐受性，本文患儿均未出现严重的不良反应，且避免了远期不良反应。

总之，吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗紫癜性肾炎肾病综合征型有明确效果，并且副作用小，患者的依从性高，安全性高，在临床治疗上有探讨价值，值得临床推广应用。但本研究样本量少，随访时间短，病理分型不够细，应加强研究数量及细化肾脏病理分型，进一步了解疾病的治疗与转归。