血清ApoA-1浓度在食管鳞状上皮细胞癌预后的价值

林武周

广州市第一人民医院病理科(广州510180)

食管癌是中国南方地区常见消化道恶性肿瘤之一，2009年的中国癌症调查显示，食管癌高居我国癌症发病的第5位，居癌症死亡中的第4位，其预后较差，5年生存率仅为17%[1-3]。影响食管癌的预后因素很多，其中病变长度和淋巴结转移是主要因素。一些研究表明，血脂水平异常在多种癌症中证实与肿瘤进展密切相关[4]。胆固醇的合成在癌细胞与正常细胞相比，由于肿瘤细胞需要过量的胆固醇和胆固醇生物合成途径中间产物来维持高水平的增殖。通过量化肿瘤患者血清中的载脂蛋白A-I(ApoA-I)等脂代谢产物，可以提供肿瘤细胞中脂质代谢激活的证据。目前有关血清ApoA-1浓度与食管癌患者的预后相关性研究报道很少。本研究回顾性分析本院210例食管鳞状上皮细胞癌患者的资料以了解不同血清ApoA-1浓度与食管癌患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月—2012年10月在广州市第一人民医院的210例食管鳞状上皮细胞癌患者(ESCC)，其中男150例，女60例，平均发病年龄58岁，中位发病年龄58岁(36～79岁)。所有血清ApoA-1浓度的测定结果均为治疗前。患者的纳入标准：a. 患者都经病理诊断确诊为食管癌，并按照根据AJCC(2009)临床分期。具有完整的临床及随访资料。b.排除合并其他恶性肿瘤或基础疾病、临床及随访资料不全的患者。c. 患者未合并其他肿瘤、感染性疾病、血液系统疾病、严重的肝、肾功能紊乱等 。d.术前1周内有进行血常规和生化常规检查结果。对照组为219 例健康体检人群，其中男137例，女82例；年龄 23～79 岁，中位年龄54 岁。

1.2 观测指标

ApoA-1 采用北京九强生物技术股份有限公司生产的ApoA-1免疫比浊法试剂盒，用奥林巴斯AU2700(贝克曼)全自动生化仪测定。所有入组患者均在治疗前分别抽取空腹外周静脉全血3 mL 检测ApoA-1。

1.3 随访方案

详细记录患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小等临床病理参数，收集所有患者在手术前1周内的ApoA-1结果。术后对患者进行随访，采取门诊和电话方式，第一年随访一次，第二年起半年随访一次随访截至 2016 年12月31 日 。其中失访病人按删失值处理，纳入生存分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0版软件处理数据。计数资料采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用log-rank非参数检验。计算生存率时规定终点事件为因食管癌引起的死亡，随访期间死于其他原因，或至随访时仍存活者计为删失数据。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床病理资料

ESCC组和健康对照组的性别和年龄比较均无统计学差异(P>0.05)。血清ApoA-1浓度在ESCC组的pTNM和临床分期均有统计学差异(P<0.05)。

2.2 生存分析

对210例食管鳞状上皮细胞癌患者(ESCC)的年龄、性别、pTNM分期、临床分期、吸烟、喝酒和ApoA-1进行单因素分析，结果显示pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是为食管癌患者的预后影响因素。COX多因素生存分析显示：pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是ESCC的独立预后因素。HR分别为0.427、0.688、1.519，P<0.001、0.037、0.039。(见表1)高水平组的血清ApoA-1浓度预后优于低水平组的ESCC患者(P=0.022)。(见图1)

表1ESCC病人的单因素和COX多因素分析结果

图1 根据血清ApoA-1 水平分组的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

ESCC患者由于缺乏准确的预后生物标志物限制了其治疗的发展，ESCC患者的长期生存率仍然很低。因此，识别新的ESCC患者预后指标是至关重要的。肿瘤组织在发生、发展过程中可特异性的分泌某些蛋白质到血液中，因此检测血清中特异增多的蛋白含量，可以反映肿瘤细胞的增殖程度[4]。有研究证实血清ApoA-1在恶性肿瘤患者和正常人群对照组中具有明显的表达差异[5- 6]。目前，淋巴结是否转移、肿瘤浸润深度及总的TNM分期是ESCC的独立预后因素。随着对ApoA-1与肿瘤的关系研究的深入，它们的相互关系越来越得到肯定[7]，然而对于血清ApoA-1水平是否受与食管癌患者的预后相关性研究报道很少。有文献报道ApoA-1 能够抑制炎性因子的释放和延缓动脉粥样硬化的发展。本研究分析血清ApoA-1 水平与ESCC存在的关联，以及其与ESCC临床分期、pTNM分期、吸烟和喝酒等因素的相关性。结果显示与ApoA-1水平高的患者相比，ApoA-1水平低的患者的总体生存率明显更低，其是独立预测ESCC患者预后的变量指标。ApoA-1是血清中主要的高密度脂蛋白成分，在肝脏和小肠合成，占构成高密度脂蛋白颗粒载脂蛋白含量的70%左右[8]。乳糜微粒含有ApoA-1，从肠上皮细胞分泌后迅速转移到血液中的高密度脂蛋白。ApoA-1通过从组织中提取胆固醇并将其转移到肝脏进行排泄，是胆固醇逆向转运的关键因素。ApoA-1在复发性头颈鳞癌患者中过度表达[9]。然而，胰腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者血清中APOA-I水平降低[10-12]。低ApoA-I水平与高癌症风险有关，特别是与乳腺癌复发有关[13]。这些研究结果与本研究在食管癌中的发现相一致。其机制可能与纤维蛋白和血小板在肿瘤的作用相似。虽然ApoA-1自身不能够被激活，也并不具有纤溶活性，但因为它与pLg(纤溶酶前体)有着相似的结构，能够与pLg 竞争结合位点，从而使纤维蛋白的降解受到抑制，从而导致血小板的激活，进而对肿瘤细胞的生长、转移均产生一定的影响。

综上所述，食管癌的预后与血清ApoA-1 水平有负相关关系，建议将病变长度纳入T分期。食管癌的血清ApoA-1 水平是一个重要的预后因素，可以据此以区分出食管癌术后的高风险人群。