肾移植术后屎肠球菌感染的危险因素

李智斌 张 更 刘克普 阮东丽 王会龙 秦卫军 袁建林 吴东娟

感染是肾移植术后第二大死亡原因，肾移植术后一年内细菌感染的发病率超过80%，尤其是术后早期的细菌感染是影响移植肾功能和危及受者生命的主要原因[1]。屎肠球菌是人类肠道微生物群落中最丰富的菌种之一，但在免疫缺陷宿主中，屎肠球菌可作为机会致病菌引起严重发病和死亡[2]。本研究对西京医院泌尿外科开展公民逝世后器官捐献(donation after the citizen death,DCD)肾移植以后的临床资料进行回顾性分析，以探讨肾移植术后屎肠球菌感染的临床点和防治策略，现报道如下。

对象和方法

一般资料2011年11月至2018年7月在西京医院泌尿外科实施同种异体肾移植术并规律随访患者376例，其中男292例、女84例，年龄(34.65±10.41)岁，其中合并糖尿病31例，移植肾功能延迟恢复(DGF)29例。其中亲属活体供肾(LRD)138例，DCD供肾238例。术后随访期间，临床总计确诊感染699例例次，其中经细菌培养确诊为屎肠球菌感染28例，LRD 5例，DCD供肾23例。所有供者术前常规行血、尿病原学检查，DCD供者同时行灌洗液的病原学检查，其结果均为阴性，肾移植术前初步排除供者源性感染。

术后用药方案免疫诱导方案采用甲泼尼龙和单克隆或多克隆抗体。免疫抑制方案采用麦考酚酸(MPA)+钙神经蛋白抑制剂(CNI)+肾上腺皮质激素(激素)三联治疗。他克莫司(FK506)起始剂量为0.10～0.15 mg/kg，术后1个月时血药谷浓度维持在6～10 ng/ml，环孢素(CsA)起始剂量为4～5 mg/kg，术后1个月时CsA血药浓度维持在200～250 ng/ml，以后根据血药浓度调整CNI药物剂量。吗替麦考酚酯(MMF)起始剂量1.5 g/d，或麦考酚钠(MPS)起始剂量为1 080 mg/d。口服激素起始剂量甲泼尼龙片48 mg/d，每日减量4～16 mg，术后3个月剂量为4 mg/d。

所有受者术后常规使用二/三代头孢菌素预防细菌感染，肾功能恢复正常受者术后第10天开始盐酸缬更昔洛韦片预防巨细胞病毒感染，术后1个月时开始给予复方新诺明预防卡氏肺孢子虫感染，疗程3～6个月。

诊断和治愈标准术后随访期间，根据临床表现选择血、尿、引流液等标本经细菌培养确诊为屎肠球菌感染，确诊感染后根据药敏结果选择合适抗生素治疗，疗程为7～14 d，治愈标准为临床症状减轻或消失，病原学复查为阴性，且2周内无复发。

研究方法对肾移植术后受者进行定期规律的随访，观察并记录受者感染的发生时间、病程、临床表现、并发症、感染类型、感染部位、药敏试验等，分析发病原因，总结治疗过程与预后情况，对照组设定为同期LRD受者。

统计学方法采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

肾移植术后屎肠球菌感染的情况及预后肾移植术后屎肠球菌的发病时间57.1%(16/28)发生在术后1月内，最常见的部位是泌尿系感染(UTI)，占57.1%(16/28)；其次为外科手术部位感染(SSI)约占25%(7/28)；菌血症少见，仅占3.6%(1/28)；根据病原学药敏结果多重耐药菌占96.4%(27/28)，其中仅1例(3.6%)为耐万古霉素屎肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium,VREFm)，耐药抗生素种类依次为大环内酯类100%(28/28)、青霉素类96.4%(27/28)、氨基糖苷类71.4%(20/28)、四环素(除替加环素外)类50%(14/28)、呋喃妥因10.7%(3/28)、奎奴普丁/达福普汀3.6%(1/28)，普遍敏感的抗生素分别为利奈唑胺、替加环素、替考拉宁、磷霉素，67.9%(19/28)患者选用利奈唑胺治疗。23例(82.1%)受者预后良好，5例(17.9%)受者因排斥反应引起移植肾失功，其中2例为术后1月内失功、3例为术后2年后失功、2例移植肾假性动脉瘤患者暂未行特殊治疗，目前定期随访，病情稳定。

DCD与LRD肾移植术后屎肠球菌感染率的比较本研究中心肾移植受者屎肠球菌感染率为7.4%，约占总体感染的4%，其中DCD为23例(9.7%)，LRD为5例(3.6%)，两者比较有显著性差异(χ2=4.62，P=0.03)。

DCD与LRD肾移植术后屎肠球菌感染及预后的比较DCD肾移植屎肠球菌感染与LRD发病率不同，其感染情况、危险因素及预后也有所不同。LRD肾移植术后屎肠球菌感染受者5例，年龄25.6±2.5岁，其中4例受者发病时间在术后1月内，1例发生在术后3个月上，均为UTI，3例合并尿瘘，1例合并淋巴瘘；均为单纯的屎肠球菌感染，均给予利奈唑胺治疗并手术治愈尿瘘后感染均治愈，均预后良好。DCD肾移植术后屎肠球菌感染受者23例，年龄38.1±12.1岁，12例(52.2%)受者发病时间在术后1月内，5例(21.7%)发生在术后3个月上；UTI约占47.8%(11/23)，其次为SSI(30.4%)，仅1例菌血症；60.9%(14/23)患者选用利奈唑胺治疗，21.7%(5/23)治疗过程中联合磷霉素(3日疗程)，1例选用米诺环素，1例选用替加环素，2例无症状菌尿未行治疗自愈;56.5%(13/23)为单纯的屎肠球菌感染，26.1%(6/23)合并革兰阴性菌，分别为奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、琼氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌，仅1例合并革兰阳性菌为粪肠球菌，13%合并真菌感染，分别为热带假丝酵母菌(2例)、近平滑假丝酵母菌(1例)；18例(78.3%)合并手术并发症或其他疾病，其中6例为尿瘘，且尿瘘患者均合并UTI，2例合并淋巴瘘，2例合并移植肾周血肿，淋巴瘘及移植肾周血肿患者均发生SSI，3例合并真菌感染者中有2例发生移植肾假性动脉瘤，合并糖尿病及白细胞减少症均为8.7%(2/23)，1例合并DGF；78.3%预后良好，预后不良患者均为DCD，其中21.7%因排斥反应引起移植肾失功，8.7%合并移植假性动脉瘤(表1)。

表1 DCD肾移植术后屎肠球菌感染的情况及预后[n(%)]

DCD:公民逝世后器官捐献;LRD:亲属活体供肾;UTI：泌尿感染；SSI：外科手术部位感染；DGF：移植肾功能延迟

讨 论

细菌感染是肾移植术后常见的并发症，对移植物丢失和死亡率有着显著影响，1年内发病率最高，约为67.1%[3]。肾移植术后屎肠球菌感染约占总体感染的2.3～4.05%[4]，根据本中心研究数据，肾移植术后屎肠球菌感染率为7.4%，约占总体感染的4%，其中DCD肾移植术后感染率为9.7%，显著高于LRD肾移植，且感染情况和治疗过程更为复杂，病原体30.4%为SSI,17.4%为多部位感染，43.5%合并其他感染。

UTI为肾移植术后最常见感染，感染确诊的中位时间为肾移植后120d,UTI中肠球菌感染最常见，约7%为屎肠球菌感染[5-7]。本研究发现50%的屎肠球菌感染患者合并尿瘘、淋巴瘘、移植肾周血肿等手术并发症，感染患者中尿瘘患者均合并UTI，66%的淋巴瘘及100%移植肾周血肿患者均发生SSI。肾移植术后屎肠球菌感染的常见危险因素：(1)医院环境因素；(2)侵入性操作如围手术期中心静脉置管、呼吸机应用、留置尿管、输尿管支架管等；(3)年龄、原发肾病、糖尿病等引起的免疫功能低下、免疫抑制剂和广谱抗生素的应用等引起的机会性感染等[2,8]。另外手术并发症如尿瘘、尿路梗阻、淋巴瘘、移植肾周血肿、DGF等，也是屎肠球菌感染的主要危险因素之一。本研究结果显示DCD肾移植术后屎肠球菌感染52.2%发生在肾移植术后1月内，除了围手术期与手术并发症相关外，提示也可能与供体源性感染(donor-transmitted infections,DTI)有关，DTI是肾移植术后感染的常见的原因之一，虽然DCD围手术期经血、尿、供肾灌洗液检查病原学为阴性，但仍不能完全排除供者隐匿性感染，获取器官过程中不规范操作也会增加感染的风险，尤其是DCD供肾，感染风险更高，感染后情况更加复杂[9]。

屎肠球菌极易耐药，本研究显示96.4%的屎肠球菌多重耐药，耐药率大于70%的抗生素有大环内酯类、青霉素类、氨基糖苷类，其次为四环素(除替加环素外)类、呋喃妥因等，肾移植术后受者早期通常肾功能尚未恢复至正常，对于早期感染者，可优先使用利奈唑胺、替加环素等肾毒性小的抗生素，而肾功能恢复正常后，可考虑选择万古霉素、呋喃妥因等，用药期间监测肾功能及药物浓度。本研究67.9%的患者选用利奈唑胺，因为利奈唑胺有更高的细菌清除率[10]。30.4%的屎肠球菌感染为SSI，仅1例为屎肠球菌菌血症，屎肠球菌感染的SSI和菌血症在肾移植术后较UTI少见，Chen等[11]发现31.3%的肾移植术后切口感染为屎肠球菌感染。64.3%的感染为单纯屎肠球菌感染，其中LRD为100%，DCD为56.5%，有26.1%DCD受者合并革兰阴性菌，4.3%合并革兰阳性菌，13%合并真菌，所有感染受者并未发生移植肾动脉破裂，但有2例移植肾假性动脉瘤的受者且均合并真菌感染，有5例受者因移植后排斥反应导致移植肾失功。张学等[12]对12例DCD肾移植后肾动脉破裂的患者临床分析显示其中4例(26.7%)感染屎肠球菌，1例为单纯屎肠球菌感染，其余3例合并其他病原菌，因此，单纯屎肠球菌感染也可引起严重的不良后果。

综上所述，DCD肾移植术后屎肠球菌感染因各种原因亦有逐渐增加的趋势，而感染本身会带来住院时间延长、治疗费用增加及影响移植物功能等。因此，需要医务人员进一步学习和落实感染的相关指南和共识，增强对感染的认识，以减少其发生和危害。