老年2型糖尿病患者血脂与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的关系

薛 嫱 邓晓慧 宋丽清 田 巍

胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的进行性下降是2型糖尿病的主要发病机制，这一过程通常伴随有血脂曲线的异常，包括血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低。研究报道2型糖尿病患者伴脂代谢紊乱发生率在 60%～70%之间，远远高于我国流行病学调查 18 岁以上人群血脂异常的患病率18.6%[1]。脂代谢紊乱不仅是高血糖、肥胖、高血压等糖尿病慢性并发症的独立危险因素[2]。而且越来越多的证据表明，血脂的异常改变与胰岛素抵抗有关，还可能影响胰岛素分泌及胰岛β细胞的增殖、凋亡[3,4]。本研究通过检测老年2型糖尿病(type 2 diabetes metabolize,T2DM)患者的血脂、空腹血糖及胰岛素水平，评估胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能，探讨老年T2DM患者血脂与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能的相关性。

对象与方法

1.研究对象：选择2016年4月～2018年3月于北京积水潭医院住院治疗2型糖尿病患者。入选标准：患者年龄≥65岁；符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断及分型标准；性别不限；所有患者近半年未接受胰岛素治疗；能配合抽血化验；自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：有自发酮症倾向；严重心脏、肺、脑、肝脏、肾脏、精神等疾病，近期有感染及应激情况，心脏、肝脏、肾脏功能不全；既往无服用严重影响糖代谢及脂代谢药物；各种恶性肿瘤。共120例受试者进入本研究，其中男性72例(60.0%)，女性48例(40.0%)，患者平均年龄75.86±6.64岁，平均糖尿病病程7.29±6.00(1～28)年。TC水平升高的患者40例，占33.33%；TG水平升高的患者71例，占59.17%；HDL-C水平降低的患者79例，占65.83%；LDL-C水平升高的患者75例，占62.50%。

2.研究方法：收集患者一般资料。受试者空腹8h以上，清晨留取静脉血样。应用罗氏ROCHECobas 6000 全自动生化免疫分析仪测定空腹血糖(fasting plasma glucose, FBG)及空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、TC、TG、LDL-C、HDL-C，所用试剂均为相应配套试剂。统一由专门人员测量研究对象的身高(cm)、体重(kg)，计算体重指数(body mass index, BMI) =体重/身高2(kg/m2)。使用稳态模型评估法(homeostasis model aseessment，HOMA)评估胰岛素抵抗(homa insulin-resistance，HOMA-IR)及胰岛β细胞功能(homa islet beta cell function index，HOMA-β)：HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FBG(mmol/L)-3.5]×100%。

结 果

1.血脂与BMI、FBG、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性分析：双变量相关分析结果显示(表1)，TC与FBG呈正相关(r=0.528，P=0.002)，与HOMA-IR呈正相关(r=0.541，P=0.001)；TG与BMI呈正相关(r=0.513，P=0.005)，与FBG呈正相关(r=0.403，P=0.042)；LDL-C与BMI呈正相关(r=0.415，P=0.037)，与FBG呈正相关(r=0.503，P=0.003)，与HOMA-IR呈正相关(r=0.694，P=0.001)；没有血脂成分与HOMA-β相关。

表1 血脂与BMI、FBG、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性*

*对HOMA-IR及HOMA-β进行对数转换后进行计算

2.LDL-C水平与BMI、FBG、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的关系：以LDL-C为2.6mmol/L作为界值将患者分为两组，即LDL-C≥2.6mmol/L 组和LDL-C<2.6mmol/L 组(对照组)，进一步分析LDL-C与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的关系发现LDL-C≥2.6mmol/L的患者BMI、FBG及HOMA-IR明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05,表2)。多元线性回归分析结果显示，校正了性别、年龄、糖尿病病程、BMI的影响后，LDL-C与HOMA-IR的相关性比较，差异有统计学意义(P=0.006)。

表2 LDL-C与BMI、FBG、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性*

*对HOMA-IR及HOMA-β进行对数转换后进行计算

讨 论

T2DM发病的早期表现是胰岛素抵抗，导致胰岛素抵抗的机制目前尚不清楚，可能包括胰岛素信号转导障碍、炎性介质、脂肪源性细胞因子表达异常等[5]。早期机体对胰岛素的敏感度降低，导致胰岛β细胞超负荷分泌胰岛素，从而导致高胰岛素血症。随着病程的进展，胰岛素抵抗进一步加重，胰岛β细胞分泌功能失代偿，β细胞甚至衰竭、凋亡，最终导致T2DM的发生、发展。胰岛素抵抗还是导致T2DM合并脂代谢紊乱的中心环节[6]。脂代谢紊乱是糖尿病并发症的原发性病理生理基础，Meta分析表明他汀类药物通过降低LDL-C的水平可以降低糖尿病患者心血管事件的发生率及病死率,而且越来越多的研究表明，LDL-C水平升高是糖尿病发病的危险独立影响因素，LDL-C不仅参与胰岛素抵抗，而且影响胰岛β细胞的增殖、凋亡及胰岛素分泌[7～9]。一项对分离出人和小鼠胰岛细胞的功能研究显示，LDL-C不仅可使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，还可抑制胰岛β细胞的增殖[10]。而胰岛素抵抗及胰岛β细胞进行性下降正是T2DM发生的重要机制。因此，LDL-C是否可作为预防或延缓T2DM的发生的靶点，正愈来愈受到人们的关注。

本研究结果显示，在未接受胰岛素治疗的老年T2DM患者中，TC与HOMA-IR相关，LDL-C与BMI、FBG及HOMA-IR相关，且LDL-C≥2.6mmol/L的患者BMI、FBG及胰岛素抵抗指数HOMA-IR明显高于对照组患者。这提示LDL-C与老年肥胖、血糖水平及糖尿病发病有关，且LDL-C≥2.6mmol/L时老年糖尿病患者发生肥胖、空腹血糖升高及胰岛素抵抗明显高于LDL-C<2.6mmol/L患者。这一结果也与《中国 2 型糖尿病防治指南》提出未合并冠心病的 2 型糖尿病患者LDL-C应控制在 2.6mmol/L以下的建议相一致[11]。血脂代谢紊乱影响血糖及导致胰岛素抵抗的可能机制有：(1)LDL-C可抑制葡萄糖的氧化和利用及胰岛素介导的葡萄糖的清除，导致血糖升高[12]。(2)TC、LDL-C等血脂成分在脂肪组织沉积，导致脂肪细胞体积增大、数量增多，使胰岛素受体数目相对减少和活性相对降低；同时LDL-C升高可干扰胰岛素与周围组织中受体的结合，使胰岛素的生物学效应降低，最终导致胰岛素抵抗[13]。(3)高胆固醇血症及LDL-C升高可引起血清可溶性P-选择素水平升高，后者通过影响细胞代谢及介导免疫炎性反应可导致并且加重胰岛素抵抗，进一步影响机体血糖水平[14]。国内研究发现脂代谢紊乱明显的降低了2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌功能，其中TC和LDL-C主要是加重了胰岛素抵抗，与本研究结果基本一致[15]。

此外，本研究还发现LDL-C≥2.6mmol/L时老年患者发生肥胖比例升高。肥胖患者由于脂肪细胞体积肥大和数量增加引起肝内脂肪变性，导致肝脏分泌激素的功能发生异常，从而不同程度的影响了胰岛素的效应，降低机体对胰岛素敏感度导致胰岛素抵抗[16]。通过本研究可发现将老年患者的LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下则有利于延缓2型糖尿病的发生。而对于老年糖尿病患者，将LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下可改善胰岛素抵抗，有利于血糖的控制及延缓相关并发症出现。然而，本研究结果未发现LDL-C与胰岛β细胞功能指数HOMA-β相关，可能与老年人的胰岛β细胞功能随年龄增长会有不同程度下降有关。

HDL-C降低是T2DM患者血脂的另一大特点。国内研究结果表明，HDL-C水平直接影响新诊断T2DM患者的胰岛β细胞功能[17]。Bardini等[18]研究指出在正常糖耐量个体中，HDL-C水平与胰岛素生成指数及胰岛素分泌敏感指数无相关性，但在糖代谢受损的患者中，HDL-C水平与胰岛素生成指数及胰岛素分泌敏感指数高度相关，提示HDL-C水平与β细胞功能受损相关。另一项研究发现HDL-C可通过调节胆固醇代谢进一步影响胰岛素分泌过程[19]。然而，本研究结果未发现HDL-C与HOMA-IR及HOMA-β的相关性，这可能是由于本研究所选受试者均为老年糖尿病患者并与老年患者血脂代谢特点有关。同时本研究样本量相对较小，可能影响研究结果。HDL-C与老年T2DM患者的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性仍有待于开展大样本量实验的研究。

综上所述，本研究结果显示，在非胰岛素治疗的老年T2DM患者中，LDL-C与肥胖及胰岛素抵抗相关。而HDL-C与胰岛素抵抗及胰岛素分泌的相关性仍有待于进一步大型研究的结果证实。此外，本研究未发现老年T2DM患者的血脂成分与胰岛β细胞功能相关，这可能与老年患者本身胰岛β细胞功能下降有关。