奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的Meta分析

罗 准 李明准 崔 巍

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种慢性、进展性的自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，既往被称为原发性胆汁性肝硬化，以淋巴细胞性胆管炎和静脉内胆管破坏为特点，可发展为肝硬化、肝衰竭甚至死亡[1～3]。熊去氧胆酸 (ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前公认的治疗PBC的最主要药物，但在UDCA治疗的患者中，约40%的患者反应不敏感，且这些患者肝移植的存活率明显低于UDCA敏感患者[4，5]。随着奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)于2016年被美国FDA批准用于治疗成人PBC，为UDCA不敏感患者带来了更多希望[6]。OCA是一种半合成的鹅去氧胆酸类似物，可以通过激活法尼醇X受体达到抑制胆汁酸合成、刺激胆汁分泌来保护肝细胞的作用，并且通过调节其他通路达到抗炎和抗纤维化作用[7～10]。目前部分临床试验表明，OCA可以为UDCA不敏感的PBC患者提供有效的治疗选择，其不仅能够改善PBC患者的肝功能，有效降低患者血清碱性磷酸酶及其他生化指标水平，并且能够调节免疫反应及炎性过程[11]。为了更可靠地评价 OCA对 PBC 的疗效，本研究对OCA治疗PBC的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行了Meta分析。

材料与方法

1.文献检索：截至2018年6月分别检索Pubmed数据库、Embase数据库及Cochrane 协作网。检索词为奥贝胆酸(obeticholic acid)、原发性胆汁性胆管炎 (primary biliary cholangitis)。Pubmed检索式为“(("obeticholic acid "[Supplementary Concept]) OR obeticholic acid OR Ocaliva OR 6ECDCA OR DSP1747 OR INT747 OR OCA) AND ("primary biliary cholangitis "[Mesh] OR Primary Biliary Cirrhosis OR PBC)”；Embase检索式为“(obeticholic AND (′acid′/exp OR acid) OR ′ocaliva′/exp OR ocaliva OR 6ecdca OR dsp1747 OR ′int747′/exp OR int747 OR oca) AND (′primary biliary cholangitis′/exp OR ′primary biliary cholangitis′ OR ′primary biliary cirrhosis′/exp OR ′primary biliary cirrhosis′ OR pbc)”。Cochrane检索式为“(obeticholic acid OR Ocaliva OR 6ECDCA OR DSP1747 OR INT747 OR OCA) AND (primary biliary cholangitis OR Primary Biliary Cirrhosis OR PBC) ”。

2.文献纳入/排除标准：(1)研究类型：①纳入标准：凡是有关OCA治疗PBC的RCT全文及摘要均予纳入，语种不限;②排除标准：假随机试验、文中未提到随机字样的文献、非随机对照试验。(2)研究对象：①纳入标准：年龄、性别不限，符合本病诊断标准，无论病情轻重、缓急均被纳入;②排除标准：入组前有使用秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂或全身性皮质类固醇药物史；合并自身免疫性肝炎、急慢性病毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性脂肪性肝病等。(3)干预措施：试验组采用OCA治疗，治疗开始的时间、疗程、剂量不限。对照组采用安慰剂或者空白对照治疗。试验组和对照组也可同时接受相同剂量、疗程的其他药物治疗。

3.资料提取：由2名作者独立地对入选文献进行资料提取，内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息。(2)研究对象特征。(3)研究方法及试验设计细节。(4)干预措施。(5)治疗时间。(6)研究过程中各研究组肝功能、不良反应(包括瘙痒)的发生情况。

4.质量评价：纳入文献的方法学质量评价采用Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 推荐的方法，内容主要包括：(1)随机分配方法。(2)分配方法隐藏。(3)盲法。(4)退出及失访的发生情况。(5)意向性治疗(intent to treat，ITT)分析原则。

5.统计学方法：应用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件，计算OR及95%CI，若异质性Q检验显示差异无统计学意义，选用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。各个疗效判定指标的分析均遵循ITT分析的原则。

结 果

1.检索结果：初检获得文献454篇，根据纳入及排除标准，通过阅读标题、摘要、全文，最终纳入3个RCT研究，全部为英文文献，均为全文(图1)[12～14]。本研究共计440例PBC患者，其中OCA治疗组306例、对照组134例。纳入研究的基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 OCA治疗PBC Meta分析纳入研究的基本特征

2.纳入研究的方法学质量：纳入研究的2个RCT[12,14]描述了随机分组序列由计算机分配产生，另一个[13]仅提及采用随机分组但未具体描述方法。3个RCT[12～14]均采用了双盲，但均对随机分配方案隐藏情况未提及。3个RCT[12～14]均明确指出两组基线情况具有可比性,共有40例患者退出或失访，且均采用了ITT分析原则(表2)。

表2 OCA治疗PBC Meta分析纳入研究的方法学质量

3.对患者肝功能的影响：3个RCT[12～14]OCA各个治疗组均能显著改善患者肝功能，治疗组碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素水平均较安慰剂组有较为明显的改善趋势(表3)。

表3 OCA对PBC患者肝功能的影响

NR.未报道；+.有所改善；++.显著改善；-.无变化；*.基线正常

4.对患者ALP下降水平影响：3个RCT[12～14](包括440例患者)提供了OCA与安慰剂比较对 PBC患者ALP下降水平的资料，以ALP低于正常上限的1.67倍，或从基线减少至少15%为标准[13]。各试验间无异质性(P=0.19，I2=40%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，OCA治疗组ALP下降至标准水平的发生率为70.50%，安慰剂组为 19.55%，两组比较差异有统计学意义(OR=0.51，95%CI：0.42～0.59，P<0.00001，图2)。

5.不良反应发生率：仅2个RCT[12～14]提供了不良反应发生率的详细资料，提示OCA有较严重的不良反应。各试验间无异质性(P=0.20，I2=40%)，采用固定效应模型。OCA治疗组不良反应发生率为95.10%，安慰剂组为86.89%，两组间比较差异无统计学意义(OR=2.73，95%CI：0.98～7.55，P=0.054，图3)。瘙痒是所有OCA治疗组中最常见的不良反应，各试验间无异质性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效应模型。OCA治疗组瘙痒发生率为68.62%，安慰剂组为41.04%，两组间比较差异有统计学意义(OR=3.05，95%CI：1.99～4.66，P<0.00001，图4)。

图2 OCA治疗PBC Meta分析纳入研究的ALP下降水平比较

图3 OCA和安慰剂对PBC患者不良反应发生率的比较

图4 OCA和安慰剂对PBC患者瘙痒发生率的比较

讨 论

UDCA是目前公认的治疗PBC的最主要药物，但有近40%的PBC患者对其反应不敏感。而OCA是一种法尼醇X受体的特异性激动剂，虽然在结构上与UDCA相似，但作用机制不一样，且具有互补药理特性。在OCA联合UDCA治疗PBC患者的研究中显示出显著的肝脏生化改善，其中对UDCA治疗反应不充分的PBC患者尤为明显[12,13]。而应用OCA单药治疗PBC时，存在明显生化改善，证实了OCA在胆汁酸和胆汁淤积症调节法尼醇X受体的作用，并且进一步了解了OCA的安全性及有效性，并且表明它与临床获益有很强的相关性[14]。

在PBC患者中，ALP水平升高是正常水平发生肝移植或死亡风险的2.0～2.5倍，而异常升高的胆红素水平是正常水平发生肝移植或死亡风险的5.1～10.7倍，即使胆红素在正常范围内增加也与PBC病情进展明显相关[15]。本研究显示,OCA能显著改善患者的肝脏生化指标，包括ALP及胆红素水平，而美国FDA批准OCA用于PBC 治疗证实了其对肝功能生化指标具有积极作用，但其对于能否有效改善患者肝脏组织学和延长生存期尚存在争议。Samur等[16]通过构建了联合使用OCA+UDCA及单独使用UDCA的PBC患者的数学模型来模拟患者的生命历程，通过研究发现，与UDCA比较，OCA+UDCA可使失代偿期肝硬化15年累积发生率、肝癌发生率、肝移植率及肝脏相关病死率明显下降，并显著提高患者15年无移植生存率。

在整个OCA治疗PBC的研究过程中，瘙痒是最常见的不良反应。尽管在PBC患者中瘙痒是最常见的症状，但其发生率和严重程度均与疾病分期相关[17，18]。目前OCA相关的瘙痒机制尚有待阐明，但研究提出了激活自分泌运动因子通路和TRG5通路两种机制。OCA是否激活了自分泌运动因子通路尚未确定，但研究证实严重的难治性瘙痒治疗后通过降低自分泌运动因子水平改善瘙痒症状，而当瘙痒再次发生时，自分泌运动因子活性恢复到治疗前水平[19，20]。OCA引起的瘙痒可以通过止痒剂或暂时中断OCA进行治疗。无论OCA的剂量如何，大多数接受临床干预治疗瘙痒症的患者完成了研究。除了瘙痒外，仅少数患者出现了导致研究终止的其他严重不良反应，未发现有因应用OCA死亡的患者，在一定程度上证实了OCA治疗PBC有良好的耐受性，安全性良好。但由于本研究总体数量少，观察期短，所得结果尚不足以令人完全信服。

综上所述，使用OCA治疗PBC患者能够改善ALP水平，总胆红素水平和其他肝脏生化指标,是一种很有前景的新疗法。其中，瘙痒是OCA治疗过程中最常见的不良反应，随着OCA剂量增加，瘙痒的发生率有所增长。从理论上来讲，如果OCA能够改善PBC患者的肝脏组织学和胆管影像学，只要观察期足够长，必然能出现显著延长生存期的结果。但本研究存在几个限制，主要包括部分研究治疗过程中合并UDCA的应用，双盲期短、患者群体小，肝脏组织学及胆管影像学资料未具体提供以及开放标签扩展实验尚未结束等。目前OCA对于UDCA不敏感的PBC患者来说是一个新的治疗时代，更为可靠的适宜药物剂量亦有待进行大规模临床试验研究，随着后续研究的进行，OCA可能会成为未来长期治疗PBC的首选药物。