自动乳腺全容积成像与乳腺癌分子亚型的相关性研究

黄佩佩 朱张茜 陈艳梅 陈 斌

乳腺癌是一种进展迅速、恶性程度较高的女性常见恶性肿瘤，同时发生率呈逐年上升趋势，其治疗主要分为手术治疗、放射治疗、化学治疗及内分泌治疗，目前已能够做到控制疾病进展，并到达提高患者的生活质量和生存预期目的[1]。乳腺癌不同的分子亚型具有不同的治疗方案，因此，早期判断乳腺癌的分子亚型对患者的预后及治疗有重要的作用。目前，临床上主要采取穿刺活检的方式进行判断，但这是一种侵袭性检查，对患者的身心都会产生一定的损害。近年来，超声ABVS被越来越多的应用于乳腺癌患者的检查之中，其可以三维立体地观察病灶，并可以对乳腺3个断面的图像进行分析，有研究表明，ABVS的影像学特征如汇聚征、微钙化、高回声晕对乳腺癌的分子亚型有一定预测价值[2]。然而，用ABVS的影像学特征来预测乳腺癌的分子亚型在临床应用价值尚不明确。本研究主要分析ABVS的影像学特征与乳腺癌分子亚型之间的相关性，探讨其进一步的临床价值，报道如下。

资料与方法

1.临床资料:回顾性分析2016年1月～2018年1月笔者医院诊治的乳腺癌患者。(1)纳入标准：经检查检验符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》中乳腺癌的诊断，并经免疫组化检查确定分子分型；肿瘤位于单侧乳房，肿瘤单发[3]。(2)排除标准：既往或存在其他疾病或恶性肿瘤的患者；ABVS影像学检查结果模糊不清的患者。共纳入270例患者，根据免疫组化的不同结果将患者分为luminal-A组(122例)、luminal-B组(83例)、Her-2组(39例)以及三阴性组(26例)，4组患者的一般资料比较，差异无统计学意义，详见表1。

表1 纳入研究患者的一般资料

2.检查方法:患者取仰卧位或者侧卧位，由两名经验丰富工作超过10年的超声医生使用Siemens Acuson S2000型ABVS系统进行检查，手持式超声采用14L5高频线阵探头，频率为(5～14)MHz，视野宽度为15.4cm，扫描长度为16.8cm，最大扫描深度为6.0cm。患者取仰卧位，双手上举，检查时对双侧乳腺常规进行正位、外侧位扫描，乳房较大时加做内侧位、上位及下位扫描[4]。图像传输至ABVS工作站图像分析系统进行分析诊断，同时获得横切面、矢状面及冠状面的三维图像[5]。

3.分子分型检测:根据《原发性乳腺癌规范化诊疗指南(试行)》的相关要求和规范，将肿瘤组织行免疫组化检查进行分子分型[6]。ER及PR采用免疫组化法检测：病理切片染色后统计细胞核被染成棕黄色的癌细胞，视野内被染色的细胞核≥1%即为ER/PR的阳性[7]。Her-2采用免疫组化检测，如果Her-2(-)或(+)，则认为Her-2阴性；Her-2(++)要采用Flsh检测；Her-2(+++)就认为Her-2阳性。分组方式为luminal-A组：ER和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki-67<14%；luminal-B组：ER和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki-67≥14%；Her-2组：Her-2阳性；三阴性组：均为阴性[8]。

4.图像回顾与数据分析:由两位经验丰富的超声医生回顾ABVS工作站上的影像数据。记录汇聚征：表现为中间为低回声，周围呈条索状高回声放射开来，并根据乳房三维成像报告综合分析其他ABVS成像特征，包括高回声晕，微钙化，后方回声特征(增强、衰减或没有变化)，内部回声(低回声、等回声、高回声或混合回声)，形态(类圆形、椭圆或不规则)，边缘(光整、毛刺、成角)。在分析图像中出现意见分歧的情况下，联合第二次阅读达成共识[9, 10]。

结 果

1.ABVS影像表现:详见图1。

2.病理学图像：详见图2。

图1 不同分子分型患者的ABVS影像A.luminal-A亚型,浸润型导管癌的ABVS影像，表现为汇聚征，高回声晕，形态不规则和后方回声衰减；B.luminal-B亚型,浸润型导管癌的ABVS影像，表现为高回声晕和形态不规则；C.Her-2亚型,浸润型导管癌的ABVS影像，表现为肿块内部的微钙化，后方回声增强，外形呈椭圆形；D.三阴性亚型,浸润型导管癌的ABVS影像，表现为椭圆形，后方回声增强

图2 不同分子分型患者的病理学图像(HE,×100)A.luminal-A亚型病理学图像；B.luminal-B亚型病理学图像；C.Her-2亚型病理学图像；D.三阴性亚型病理学图像

3.临床病例特征:4组患者病理类型、组织学分级、肿瘤直径资料间比较，差异均无统计学意义(χ2=6.653、6.994、0.811,P=0.673、0.074、0.489)；Her-2组和三阴性组组织学Ⅲ级的比例明显高于luminal-A组(χ2=5.111、7.528；P=0.024、0.006)和luminal-B组(χ2=5.152、7.492；P=0.023、0.006)，详见表2。

表2 不同分子分型患者的临床病例特征

4.ABVS影像特征:4组患者的ABVS影像学特征中汇聚征，高回声晕，微钙化，后方回声特征及形态比较，差异有统计学意义(F=92.774、33.146、37.811、39.164、10.803,P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.013)，luminal-A组中汇聚征，后方回声衰减出现率高于其他3组(P<0.05)，高回声晕在luminal-A组和luminal-B组中的出现率高于Her-2组和三阴性组(P<0.05)，无汇聚征在luminal-B组、Her-2组和三阴性组中出现率高于luminal-A组(P<0.05)，微钙化在Her-2组中出现率高于其他3组(P<0.05)，后方回声增强和形态规则在Her-2组和三阴性组中出现率高于luminal-A组和luminal-B组(P<0.05)，内部回声和边缘比较，差异无统计学意义(F=10.050、0.583,P=0.346、0.900)，详见表3。

表3 不同分子分型患者ABVS成像特征[n(%)]

5.多因素Logistic回归分析:汇聚征(OR=1.732，P=0.041)和高回声晕(OR=0.457，P=0.002)是luminal-A型的独立相关因素(表4)；无汇聚征(OR=0.590，P=0.044)是luminal-B型的独立相关因素(表5)；微钙化是Her-2型(OR=3.034，P=0.017)的独立相关因素(表6)；形态规则(OR=0.449，P=0.038)是三阴性型的独立相关因素(表7)。

表4 luminal-A型的多因素Logistic回归分析

表5 luminal-B型的多因素Logistic回归分析

表6 Her-2型的多因素Logistic回归分析

表7 三阴性型的多因素Logistic回归分析

讨 论

随着免疫组化以及基因扩增技术在肿瘤的临床诊断和治疗中得到广泛应用，依靠分子分型指导乳腺癌患者进行治疗的方式取得了满意效果。将乳腺癌患者分为不同的分子亚型，根据各型特点，制定个性化治疗方案，可以有效提高患者治疗效果。目前，临床上常规采用二维超声进行乳腺癌的筛查，但其只能提供大致的诊断，对发现的乳腺肿块无法进一步判断其性质，往往需要结合穿刺活检进一步明确。而ABVS三维立体成像技术的出现对乳腺癌的分型有一定的帮助，其可以进行多平面重建的成像系统具有自动扫描和数字存储的功能优势[11]。与传统彩超比较对操作员的依赖性小，医生可以重复观察影像特征对乳腺癌分型进行判断，为患者远期预后提供了预测依据。

本研究对2016年以来于笔者医院行手术治疗的270例乳腺癌患者进行了分析，根据分子分型检测结果，共有luminal-A型122例，luminal-B型83例，Her-2型39例，三阴性型26例，其中luminal-A型的构成比较高，而Her-2型和三阴性型的构成比较低，这与多项基于国内外人群的研究结果较为相似[12～14]。对比4组患者的病理类型、组织学分级和肿瘤直径资料，结果显示上述指标间比较，差异无统计学意义；但Her-2组和三阴性组在组织学Ⅲ级的比例明显高于luminal-A组和luminal-B组，这提示与luminal-A型和luminal-B型比较，Her-2型和三阴性型乳腺癌的细胞分化程度较低且恶性程度较高，而基于分子遗传学和表观遗传学的研究也证实了这一结果[15, 16]。

通过多因素Logistic回归模型对不同分子分型乳腺癌的ABVS特征进行分析，结果显示汇聚征和回声晕是luminal-A型的独立相关因素；无汇聚征是luminal-B型的独立相关因素；微钙化是Her-2型的独立相关因素，形态规则是三阴性型的独立相关因素。ABVS下汇聚征主要表现为中间低回声，周围呈放射状条索状高回声的影像特征，而luminal-A型肿瘤一般是侵袭性增长，容易侵犯周围结缔组织，故容易导致汇聚征。汇聚征，被证明是一个具有高度特异性的乳腺癌的影像学特征，而其只有在冠状面才可以被检测到，ABVS成像技术，提供了3个断面的图像，特别是冠状面的成像技术，给乳腺癌分型的诊断提供了充分的影像依据；高回声晕结节周围呈现高回声的晕环结构，考虑和luminal-A型肿瘤侵袭周围淋巴管有关，4组患者的影像学特征也提示汇聚征和高回声晕在luminal-A型(80.33%和51.64%)的出现率高于Her-2型和三阴性型。陈森等[18]在使用二维超声诊断乳腺肿瘤的研究中发现高回声晕就是luminal-A型的特征，与本研究结果一致。luminal-B型乳腺癌主要在影像学上的表现为边缘不光整的毛刺状肿块，其生长较luminal-A型增长更快，不容易呈浸润性生长，因而常不伴有汇聚征。

在ABVS影像学特征中，无汇聚征在luminal-B型中的出现频率更高(80.72%)。ABVS下微钙化表现为类似砂粒样的强回声，考虑Her-2型易发生组织坏死，坏死组织被炎性细胞吞噬包裹后，易形成微钙化点，同时，Xu等[19]研究结果提示Her-2阳性的癌症比Her-2阴性的癌症更容易出现微钙化，考虑Her-2癌基因与微钙化存在密切相关。三阴性型肿瘤是一种高度恶性的肿瘤，增殖快，间质反应较少，会与周围组织形成一个与增殖方向一致的推进边缘，在MRI检查中的影像学特点为边缘光滑清晰[20]。因此其外形常呈圆形或者椭圆形，形态规则是其独立相关因素，三阴性型中形态规则出现率(46.15%)高于luminal-A型和luminal-B型。

由于本研究笔者收集的病例数量较少，特别是Her-2组以及三阴性组，限制了所获得数据的统计学意义，需要进一步加大病例数据的采集，同时可以考虑将ABVS成像技术与钼靶摄影，乳腺MRI等影像检查技术相结合，选择出诊断最精确检查组合。

综上所述，ABVS影像学特征与乳腺癌各分子亚型有一定的相关性，可以通过术前行ABVS检查来大致判断乳腺癌的亚型，协助制定乳腺癌患者的治疗方案及判断预后。