吉西他滨固定速率输注二线治疗晚期铂类耐药鼻咽癌疗效观察

刘轩　曾庆芳　邱流进　王晓健　刘怡

【摘要】 目的：探讨吉西他滨固定速率输注二线治疗晚期铂类耐药鼻咽癌的临床疗效。方法：选取2016年1月-2018年3月在本院就诊的晚期铂类耐药鼻咽癌患者30例。行单药吉西他滨固定速率静脉输注2 h化疗，采用WHO化疗毒副反应分级标准进行化疗毒副反应的评估，分为0～Ⅳ级;记录患者的疾病进展时间（time to progression，TTP）、治疗失败时间（time to failure，TTF）;采用欧洲癌症患者生活质量调查问卷（QLQ-C30）对患者治疗前后的生活质量进行调查，对患者的治疗效果进行评价。结果：30例患者中，0例完全缓解，15例（50.00%）部分缓解，5例（16.67%）疾病稳定，10例（33.33%）疾病进展，疾病控制率为66.7%，中位TTP为5.42个月，中位TTF为6.94个月。鼻咽癌患者惡心呕吐、贫血、血小板减少Ⅲ级发生率均为3.33%，肝功能损害较为少见，无Ⅳ级毒副反应患者;治疗后鼻咽癌患者生活质量各项评分均显著高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：单药吉西他滨固定速率输注二线治疗晚期铂类耐药鼻咽癌，具有较好的疾病控制率，提高患者的生活质量，且患者机体毒副反应较小，具有较好的耐受性，值得临床推广。

【关键词】 吉西他滨; 固定速率; 二线治疗; 铂类耐药; 鼻咽癌

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Gemcitabine in the second-line treatment of advanced platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma.Method：30 patients with platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma in our hospital from January 2016 to March 2018 were selected.All patients were given single-agent intravenous infusion of gemcitabine fixed rate intravenous infusion for 2 h.The chemotherapy toxicity was evaluated by WHO chemotherapy toxicity side effects criteria，divided into grade 0 to grade IV.The time to progression（TTP）and time to failure（TTF）were record.The quality of life before and after treatment and the patients treatment effect were evaluated by European Quality of Life Questionnaire for Cancer Patients（QLQ-C30）.Result：Of the 30 patients，no complete remission，15 cases（50.00%）had partial remission，5 cases（16.67%）had stable disease and 10 cases（33.33%）had disease progression.The disease control rate was 66.7%.The median TTP was 5.42 months and the median TTF was 6.94 months.The incidence of nausea and vomiting，anemia and thrombocytopenia in patients with nasopharyngeal carcinoma was 3.33%.The liver function impairment was rare，and there was no grade IV toxic reaction.The quality of life of patients with nasopharyngeal carcinoma after treatment was significantly higher than that before treatment.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The single-agent gemcitabine fixed-rate infusion second-line treatment of advanced platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma，has a better rate of disease control，improve the patients quality of life，the patients body toxicity is relatively small，has a good tolerance，worthy of clinical promotion.

【Key words】 Gemcitabine; Fixed rate; Second-line treatment; Platinum resistance; Nasopharyngeal carcinoma

First-authors address：Ganzhou Cancer Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.039

鼻咽癌是我国南方常见的头颈部恶性肿瘤之一，鼻咽癌对放射治疗具有较高的敏感性，对化疗也具有较好的敏感性，目前多采用化疗作为晚期鼻咽癌一线治疗方案，对于复发转移性鼻咽癌的一线化疗方案仍是以铂类为基础的方案，有效率可达50%～80%，仍有近一半患者治疗失败，原因主要是远处转移以及复发[1-3]。钱莉文等[4]通过查阅文献，探讨鼻咽癌复发的治疗现状及进展，得出结论，单独化疗是一种姑息性的治疗手段，但是也有些患者为铂类耐药性，对于这些患者，选择有效的二线治疗药物，对于提高患者的临床疗效具有重要意义。目前关于鼻咽癌患者铂类治疗失败后，二线治疗方案具有较大争议[5]。吉西他滨是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于机体S期细胞，在一定条件下可以阻止细胞从G1期向S期进展。有关研究指出，吉西他滨固定速率输注能够降低吉西他滨的药峰浓度和毒副反应[6]。本次研究探讨吉西他滨固定速率输注二线治疗晚期铂类耐药鼻咽癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年3月在本院就诊的晚期铂类耐药鼻咽癌患者30例。纳入标准：（1）鼻咽癌病理诊断明确，且明确为鼻咽癌复发、转移患者;（2）Karhofsky评分在70分以上;（3）已行铂类、氟尿嘧、紫杉类等药物治疗且进展的患者;（4）预计生存期超过6个月。排除标准：（1）既往从未进行过化疗的患者;（2）Karhofsky评分70分以下;（3）既往化疗后出现IV度血小板下降且未能恢复至正常水平者。30例患者中男18例，女12例;年龄32～68岁，平均（54.84±6.94）岁经病理诊断确诊：未分化癌11例，高分化癌5例，低分化癌14例。本次研究经医院伦理委员会批准通过，患者均自愿签署同意书。

1.2 方法 所有符合入选标准的患者均完善相关检查且无化疗禁忌证，行单药吉西他滨（生产厂家：江苏豪森药业，国药准字H2003010，生产批号：20151204）固定速率静脉输注2 h化疗，剂量为800～1 000 mg/m2，每周给药方案，为第1、8、15 d给药，给药的时间与剂量根据患者毒副反应做适当调整，15天为一个周期，每例患者至少化疗2个周期。

1.3 观察指标 用WHO化疗毒副反应分级标准进行化疗毒副反应的评估，分为0～Ⅳ级。记录患者的疾病进展时间（time to progression，TTP）：随机化开始至出现疾病进展的时间，治疗失败时间（time to failure，TTF）：随机化开始至治疗终止的时间。采用欧洲癌症患者生活质量调查问卷（QLQ-C30）对患者治疗前后的生活质量进行调查，该量表包括认知功能、角色功能、躯体功能、社会功能、情绪功能和总体健康状况，前五个维度采用4级评分法，总体健康状况采用7级评分法，评分越高说明患者生活质量越好[7]。

1.4 疗效标准 观察化疗后疗效，每2个周期后行CT/MRI等影像学检查，客观评价肿瘤退缩或增大情况，并用实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价疗效，完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，肿瘤标志物正常，未出现新的病灶，至少维持4周;部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周;疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直径之和增加≥20%，或者有新的病灶出现;疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大直径之和介于PR和PD之间;疾病控制率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 鼻咽癌患者实体瘤疗效评价 30例患者中，0例完全缓解，15例（50.0%）部分缓解，5例（16.67%）疾病稳定，10例（33.33%）疾病进展，疾病控制率为66.7%。

2.2 鼻咽癌患者TTP、TTF情况 30例患者中位TTP为5.42个月，中位TTF为6.94个月。

2.3 鼻咽癌患者毒副反应情况 患者恶心呕吐、贫血、血小板减少Ⅲ级发生率均为3.33%，肝功能损害较为少见，无Ⅳ级毒副反应患者，见表1。

2.4 治疗前后生活质量评分比较 治疗后，鼻咽癌患者生活质量各项评分均显著高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

鼻咽癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤，积极规范的治疗，能够有效降低患者的病死率。临床常用铂类药物作为鼻咽癌一线治疗方案，但是对于治疗失败的铂类耐药性患者而言，可选择的有效治疗手段并不多，非铂类药物治疗方案非常重要[8-10]。吉西他濱是细胞周期特异性抗肿瘤药物，该药物进入到瘤细胞后，在脱氧胞苷激酶的作用下，与磷酸转化为吉西他滨三磷酸盐，整合到DNA上，阻止DNA的复制，诱导细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用[11]。

胡少轩等[12]通过临床研究，探讨吉西他滨联合异环磷酰胺对铂类方案化疗失败的晚期鼻咽癌患者的疗效和安全性，结果显示，患者毒副反应主要为血液学毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为37.0%，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率为18.5%，Ⅲ～Ⅳ度血红蛋白降低发生率为3.7%，可知，吉西他滨联合异环磷酰胺治疗铂类耐药鼻咽癌患者血液学毒性反应较高。尹冬梅等[13]通过临床研究比较吉西他滨单药、紫杉醇单药治疗体力状况较差的晚期非小细胞肺癌的临床疗效，结果显示，吉西他滨单药治疗非小细胞肺癌患者有效率较高，1年生存率较高，且毒副反应多为0～Ⅱ级毒性反应，经对症治疗或停药后均可恢复，患者具有较好的耐受性。本研究结果显示，30例患者疾病控制率为66.67%，中位TTP为5.42个月，中位TTF为6.94个月，表明吉西他滨单药治疗具有较好的疾病控制率，患者生存率较好。Fonntzilas等[14]研究指出，采用诱导化疗联合同期放化疗并未得到满意的疗效，3年OS较单纯同期放化疗无显著意义。本次研究中患者TTF、TTP等结果与前人联合用药结果相似。

衷敬华等[15]通过临床研究，探讨吉西他滨治疗复发转移性晚期鼻咽癌的临床疗效，结果指出吉西他滨治疗晚期鼻咽癌具有确切的临床疗效，有利于节约社会医疗资源。张杰等[16]研究结果显示，吉西他滨联合长春瑞滨与联合紫杉醇白细胞降低Ⅲ～Ⅳ级毒副反应达15.39%，血小板降低Ⅲ～Ⅳ级毒副反应达16.98%，患者Ⅲ～Ⅳ级毒副反应较高。本次研究结果指出，鼻咽癌患者恶心呕吐、贫血、血小板减少Ⅲ级发生率为3.33%，其他毒副反应均为0～Ⅱ级，经对症治疗后均可恢复，且治疗后患者的生活质量显著高于治疗前。该结果指出，单药吉西他滨能够显著降低鼻咽癌患者的毒副反应。分析主要是因为本研究采用固定速率输注，保证了细胞内吉西他滨三磷酸盐的浓度，增加肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果，改善患者的生活质量，单独采用吉西他滨治疗降低了机体毒副反应。另外本次研究仍有不足之处，本次研究纳入研究例数较少，结果存在一定的误差。

综上所述，单药吉西他滨固定速率输注二线治疗晚期铂类耐药鼻咽癌，具有较好的疾病控制率，提高患者的生活质量，且患者机体毒副反应较小，具有较好的耐受性，值得临床推广。

参考文献

[1]林锦，韩露，林少俊，等.202例老年鼻咽癌放化疗疗效分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2013，22（6）：461-464.

[2]易俊林，高黎，黄晓东，等.416例鼻咽癌调强放疗远期生存与影响因素分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2012，21（3）：196-200.

[3]张永刚，刘斌，郝智，等.鼻咽癌化疗及分子靶向治疗进展[J].山西医药杂志，2015，44（20）：2388-2391.

[4]钱莉文.鼻咽癌复发的治疗现状及进展[J].癌症进展，2015，13（4）：376-381.

[5]高惠冰，郑登云.西妥昔单抗联合吉西他滨加铂类在紫杉类药物失败晚期鼻咽癌中的应用[J].广东医学，2013，34（14）：2244-2246.

[6]赵佳，曲秀娟，李智，等.吉西他滨的固定速率输注与标准速率输注治疗晚期恶性肿瘤疗效及安全性的Meta分析[J].沈阳药科大学学报，2015，32（6）：475-483.

[7] Bjorda L K，De Graeff A，Fayers P M，et al.A 12 country filed study of the EORTC QLQ-C30（version3.0）and the head and neck cancer specific module（EORTC 9LQ—H&N35）in head and neck patients.EORTC Quality of Life Group[J].Eur J Cancer，2000，36（14）：1796-1807.

[8] Chia W K，Teo M，Wang W W，et al.Adoptive T-cell transfer and chemotherapy in the first-line treatment of metastatic and/or locally recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Mol Ther，2014，22（1）：132-139.

[9]黄祥，曲超，姜新，等.鼻咽癌的治疗进展[J].中国老年学杂志，2015，35（11）：3159-3161.

[10] Tian Y M，Tian Y H，Zeng L，et al.Prognostic model for survival of local recurrent nasopharyngeal carcinoma with intensity- modulated radiotherapy[J].Br J Cancer，2014，110（2）：297-303.

[11]周丽娜，王李强，徐海源，等.替吉奥单药及其联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床观察[J].肿瘤研究与临床，2015，27（5）：328-331.

[12]胡少轩，何小慧，董梅，等.吉西他滨联合异环磷酰胺对铂类方案化疗失败的晚期鼻咽癌患者的疗效及安全性评价[J].中华肿瘤杂志，2015，37（8）：632-636.

[13]尹冬梅，张红霞，韩燕，等.吉西他滨单药、紫杉醇单药治疗体力状况较差的晚期非小细胞肺癌与最佳支持治疗的疗效比较[J].河北医药，2014，36（13）：1967-1968.

[14] Fountzilas G，Ciuleanu E，Bobos M，et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：a randomized phase Ⅱstudy conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation[J].Ann Oncol，2012，23（2）：427-435.

[15]衷敬华，刘瑞林，陈晶.吉西他滨治疗复发转移性晚期鼻咽癌的系统评价[J].循证医学，2009，9（3）：161-167.

[16]張杰，徐可，王少龙.吉西他滨联合长春瑞滨与联合紫杉醇姑息治疗铂类耐药的Ⅳ期鼻咽癌患者的随机对照试验[J].现代肿瘤医学，2016，24（5）：716-720.

（收稿日期：2018-09-06） （本文编辑：周亚杰）