克罗恩病伴右下腹痛、面部肿胀、肺部病变的肠外表现一例报道并文献复习

胡义亭，李苹苹，刘洪娜，张建，苏少慧，赵红伟，王玉珍，刘改芳

克罗恩病是一种病因不明的慢性肉芽肿性疾病，主要累及小肠及回盲部，部分患者伴肠外表现。克罗恩病的肠外表现包括：关节和眼部炎症、结节性红斑、坏疽性脓皮病、肝损害、原发性硬化性胆管炎、脂肪肝、口腔溃疡、静脉血栓形成、肺栓塞、支气管扩张等，其临床表现的多样化及病情复杂化易导致误诊。有关克罗恩病合并颜面部肿胀的肠外表现，国内外研究未有相关报道。因此，本文报道1例累及面部软组织及肺脏的克罗恩病患者，旨在丰富克罗恩病的数据资料，提高临床医生对该病肠外表现的认识。

1 病例简介

患者，女，64岁，农民，主因右侧颈部疼痛10 d，加重7 d于2018-01-02就诊于河北省人民医院耳鼻喉科。主要表现为面部和右侧下颌部的疼痛和肿胀，伴发热、张口受限、咽痛、言语含糊不清、耳部放射痛、吞咽困难等，诊断为“咽旁间隙感染”。

患者既往于2016-10-17因右下腹痛入住本院胃肠外科，检查提示“肠梗阻”，保守治疗疗效差，遂行“右半结肠切除术”，术后病理：回盲部肠壁全层慢性炎症，黏膜散在小灶状及裂隙状溃疡，黏膜下多灶状淋巴组织增生，及浆细胞增生浸润（见图1），考虑克罗恩病可能。胸部CT提示双肺多发小结节影，建议定期随访。查自身抗体谱无异常，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，结核γ干扰素激发试验阴性，结合病理结果，临床诊断“回盲部克罗恩病”，予以美沙拉嗪3 g/d，3个月后自行停药。停药后患者自觉一般情况可，无腹痛，大便2～3次/d，黄色稀便。曾于2017-02-06在本院复查肠镜（见图2），提示：结肠吻合口可见浅溃疡；活检病理提示黏膜重度慢性炎症，肉芽组织增生，局部化脓。2017-11-13患者因双侧上肢前臂结节性红斑3个月余再次住院，应用激素治疗10 d皮疹消退，此后未再用药。此次住院后查体：开口受限约1.5 cm，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，表面充血。右侧扁桃体周围肿胀，扁桃体受压向内下移位。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹软，右下腹轻压痛，无反跳痛和肌紧张。多次实验室检查提示白细胞计数在参考范围内（参考范围4.52×109/L～7.43 ×109/L），血清清蛋白25.0 g/L，血肌酐45 μmol/L，D-二聚体8.01 mg/L，血红蛋白61～74 g/L，血清降钙素原 0.03 μg/L。骨髓穿刺结果提示为小细胞低色素性贫血。2018-01-02颈部CT提示右侧咽旁间隙肿胀伴密度增高，右侧扁桃体增大，口咽右侧壁黏膜增厚，口咽腔不对称变窄，右侧颌下腺形态饱满（见图3）。14 d后复查CT，提示双侧颌面部和枕部皮下脂肪间隙模糊，枕部软组织肿胀，双侧颞下颌关节周围及耳部软组织轻度肿胀，双侧咬肌外缘稍模糊，病变较前进展。先后两次胸部CT（见图4）示右肺及左肺上叶感染性病变，双肺多发条索。双侧胸膜及叶间胸膜局部增厚。入院后按“咽旁间隙感染”予以抗感染治疗，相继使用多种抗菌药物17 d，左肺上叶病变较前无缩小，患者的下颌疼痛、颜面部肿胀逐渐加重，并出现头痛，无法进食，双手指间关节僵硬，活动轻受限，伴右下腹疼痛，进食后加重，大便不成形（2～3次/d），黄色稀便。结合患者既往克罗恩病病史，请消化科会诊后，考虑颜面部肿胀不除外克罗恩病的肠外表现，转入消化科进一步治疗。完善实验室检查，血红蛋白57 g/L，粪便革兰染色提示球杆比失调，红细胞沉降率114 mm/1 h，C反应蛋白（CRP）124.48 mg/L，免疫球蛋白G 28.91 g/L（参考范围7.0～16.0 g/L），免疫球蛋白M 2.39 g/L（参考范围0.40～2.00 g/L），补体C40.07 g/L（参考范围0.10～0.40 g/L），类风湿因子、抗链球菌溶血素O、血清抗中性粒细胞抗体（ANCA）、抗核抗体、抗核抗体谱、免疫球蛋白IgG4、血清免疫固定电泳均无异常，（1-3）β-D-葡聚糖检测、肝炎病毒、梅毒、HIV、呼吸道病原体谱检测、EB病毒和巨细胞病毒定量PCR、γ干扰素激发试验（TB-IGRA）、结核菌素试验（TST）均无异常，再次复查胸部CT：左上肺病变较前无明显变化，建议患者行纤维支气管镜检查，患者拒绝。腹部CT扫描提示右肾积水，右侧输尿管扩张积水，右肾周筋膜增厚，左肾较小，脾肿大。利尿肾动态显像：左上尿路排泄迟缓，右上尿路排泄不畅，左肾缩小，血流灌注减低，左肾滤过功能中度受损，右肾形态及血流灌注正常，右肾滤过功能正常，完全代偿左肾受损的滤过功能，总肾小球滤过率61.91 ml/min。患者2年前有腹部手术史，右输尿管扩张、积水是否与手术相关或是克罗恩病肠外表现，尚需进一步随访。结肠镜检查示回肠末端溃疡，溃疡大小约0.4×0.5 cm，覆白苔，周边黏膜充血水肿（见图5）。由于患者既往克罗恩病诊断明确，未予以再次活检送病理。CT小肠造影（CTE）提示回肠末端及回盲部术区局部肠壁轻度不均匀增厚，考虑符合克罗恩病表现。给予输血纠正贫血，美沙拉嗪3 g/d抗感染，多种益生菌调节肠道菌群及改善微循环、营养支持等治疗，患者仍有间断发热（最高达38.5 ℃），面部肿胀疼痛逐渐加重，并出现面部指凹性水肿伴眼睑水肿，抗感染治疗无效，考虑感染性病变可能性小，与自身免疫性疾病相关的多项指标均正常，诊断自身免疫性疾病的证据不足，颜面部肿胀和肺部病变不除外克罗恩病的肠外表现，建议患者行颜面部组织活检明确病变性质，患者拒绝。无结核、真菌感染证据，向患者及家属交代病情，知情同意后，予以静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg/d，用药当天下午，患者眼睑及下颌肿胀、头痛减轻，食欲改善，可进流食。用药48 h后，面部指凹性水肿明显改善，无明显疼痛，张口范围明显扩大，体温降至正常，使用药72 h后，面部肿痛、腹痛、双手关节僵硬感均消失（见图6）。1周后，减量至甲泼尼龙片40 mg晨起顿服，血红蛋白上升至113 g/L，血清清蛋白上升至31.0 g/L，红细胞沉降率与CRP均降至参考范围内。甲泼尼龙片逐渐减量，同时加用免疫抑制剂硫唑嘌呤50 mg/d维持缓解。复查肺部CT：提示左肺上叶病变较前减轻（见图7）。患者左上肺病变特殊，抗感染治疗无效，因此不考虑感染性病变，经本院多学科会诊后，考虑左肺上叶病变为机化性肺炎可能性大，为克罗恩病的肠外表现。随访至今，甲泼尼龙片已停用3个月，硫唑嘌呤应用2个月后复查血常规：白细胞计数1×109/L～2×109/L，血小板计数190×109/L，白细胞计数3.1×109/L，考虑为硫唑嘌呤不良反应，加用升白药疗效不明显，遂换为沙利度胺75 mg/d，复查肺CT：左肺上叶病变较前有所缩小（见图8）。复查颈部CT：提示右侧腮腺密度稍增高，右侧咬肌外缘稍模糊，其他病变均消失（见图9）。患者一般状态良好，无腹痛，大便2～3次/d，黄色稀便，复查肝功能：总胆红素 12.3 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 21 U/L，天冬氨酸氨基转移酶 17 U/L，血常规：白细胞5.2×109/L，血红蛋白 120 g/L，目前仍在继续随访中。

图1 患者术后回盲部病理结果Figure 1 Pathological finding of ileocecal region after operation

图2 患者2017-02-06复查肠镜结果Figure 2 Re-examination of enteroscopy result in 2017-02-06

图32018-01-02患者颈部CT检查结果Figure 3 Result of cervical CT examination in 2018-01-02

2 讨论

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，有研究显示，IBD的肠外表现发病率为6%～47%［1]，且克罗恩病多于溃疡性结肠炎。IBD肠外表现发生机制尚不清楚，目前研究认为，IBD患者肠道与肠外器官共享自身抗原及抗体，肠黏膜受损后，细菌不仅激活肠道免疫系统，而且对共享抗原、抗体的肠外器官产生免疫攻击，另外肠黏膜T淋巴细胞归巢可能也参与了肠外表现发生［2]。

本例患者有颜面部肿胀，多次CT检查提示皮下软组织肿胀，甚至累及腮腺、颌下腺、咽旁间隙，抗感染治疗无效，用其他疾病难以解释，考虑为克罗恩病少见的肠外表现。查阅国内外相关文献，没有发现克罗恩病合并颜面肿胀肠外表现的报道。但是，通过文献复习，发现梅-罗综合征和口面部肉芽肿病（OFG）均会引起面部软组织肿胀［3]，两者与克罗恩病的临床和病理具有相关性。因此，克罗恩病合并颜面肿胀肠外表现需要进一步鉴别诊断。

梅-罗综合征系指反复口面部水肿、面部瘫痪和裂缝舌三联征，口面部肿胀是大多数患者最重要的症状，表现为无痛性、非凹陷性肿胀，为非对称性或单侧性。主要累及口唇、颏部、面颊和眶周组织。1985年，WIESENFELD等介绍OFG概念，其临床和组织学表现类似克罗恩病的损害，但无克罗恩病的胃肠道症状［3]。

图4 患者胸部CT检查结果Figure 4 Result of chest CT examinations图5 患者结肠镜检查结果Figure 5 Colonoscopy result of patient

图6 用药前后患者颜面部变化情况Figure 6 Facial changes of patients before and after medication

由于梅-罗综合征与OFG典型病理表现均为非干酪样肉芽肿，越来越多的学者认为OFG是梅-罗综合征的单一症状变异，孤立的面部肿胀应被称为OFG。一些学者认为OFG可能为克罗恩病的一部分［4]。在对患OFG而未患克罗恩病的7例患者的10年随访中，5例患者随后诊断为克罗恩病［5]。因此认为梅-罗综合征、OFG和克罗恩病均有相关性［6]。

图72018-01-20患者肺部CT检查结果Figure 7 Result of chest CT examination in 2018-01-20

图82018-02-02患者肺部CT检查结果Figure 8 Result of chest CT examination in 2018-02-02

图92018-02-06患者颈部CT检查结果Figure 9 Result of cervical CT examination in 2018-02-06

多项儿童OFG病例系统研究表明，近半数口面部肉芽肿病随访期间会被诊断为克罗恩病，甚至认为是克罗恩病的一种亚型［7]。儿童OFG与克罗恩病的相关性比成人更密切，在治疗克罗恩病时，可以成功地缓解其口面部症状［7]。皮质类固醇应用是治疗OFG的主要手段，但其疗效不确切［8-9]。本例患者克罗恩病诊断明确，合并面部软组织肿胀肠外表现，面部肿胀是否为OFG，尚有待进一步研究。

1976年国外学者首次报道IBD可累及呼吸系统［10]，目前发生率为45%～60%［11]，可以表现为：慢性支气管炎、支气管扩张、间质性肺疾病如闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、嗜酸粒细胞增多的肺浸润、肺栓塞、支气管胸膜瘘等。IBD合并肺病变发生机制：肺和胃肠道有相似的胚胎来源，均起源于前肠，另外肠黏膜释放的炎性递质可以长时间沉积于肺组织［12]。本例患者肺部病变不支持细菌感染、结核、真菌感染，因患者拒绝气管镜检查，缺少病理依据，但予以激素及免疫抑制剂治疗后，左肺病变较前有所缩小，因而考虑为克罗恩病肠外表现，机化性肺炎可能性大［13]。但临床医生需注意鉴别药物（美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶）引起的肺部病变，因药物导致肺病变与IBD并发肺部病变影像学表现不易区分。该患者并未长期应用美沙拉嗪，因此不考虑药物导致的肺部病变。

IBD合并泌尿系统病变，包括肾结石、肾小球肾炎、肾脏淀粉样变等，以肾结石多见［14-15]，而多数患者无明显症状。本例患者病程中出现右肾积水、右输尿管扩张，但随诊中发现上述病变逐渐减轻，最近一次随诊，查泌尿系超声，未提示右肾积水及输尿管扩张。因此不考虑手术粘连致输尿管扩张、肾积水，是否与克罗恩病相关或有其他原因，尚需继续随访及进一步研究。

综上所述，克罗恩病合并颜面部肿胀、肺脏浸润，临床非常罕见，本例患者应用多种抗菌药物治疗无效，而激素治疗后症状迅速缓解，均提示临床医生要重视克罗恩病的肠外表现，特别是合并一些少见的或临床难以解释的表现时，要开拓思路，考虑克罗恩病的可能。