富血小板血浆注射：慢性盘源性腰痛的新疗法

1.盘源性腰痛

腰痛是引起老年人和年轻人身体残疾的主要原因之一，且对社会经济和健康影响巨大。腰痛的主要原因之一是年龄相关的椎间盘退变，椎间盘退变累及椎间盘的神经组织。刺激纤维环中的伤害感受器产生的疼痛，称为“盘源性”疼痛。重要的是，尽管椎间盘外层正常，变性、终板损伤和炎症仍可刺激椎间盘内的疼痛感受器。椎间盘退变是组织和细胞微环境变化的动态过程，最终导致结构破坏和椎间盘功能损害。

报道称，盘源性疼痛的病理特征是纤维环撕裂处血管化肉芽组织生长及广泛神经纤维长入。由于椎间盘的无血管特性，其再生能力有限，因此对椎间盘再生和各种再生相关的治疗方法的研究日益增多。Raj等报道椎间盘退变伴随多种生化改变，包括蛋白多糖丢失，胶原纤维丢失，纤维连接蛋白增加，酶活性增加，胶原蛋白、蛋白多糖和纤维连接蛋白碎片增多，以及营养通路的改变。盘源性疼痛的组织学检查显示血管化肉芽组织形成，其沿着纤维环撕裂的边缘从髓核延伸至纤维环的外部，并且增生的神经深入纤维环和髓核。

椎间盘退变伴随着炎症过程介导的髓核和纤维环内基质的变化。伤害性刺激包括由椎间盘细胞产生的促炎细胞因子 [例如白细胞介素(IL)-1，IL-4，IL-6，IL-8，IL-12，IL-17]，干扰素-γ，肿瘤坏死因子(TNF)-α，下游信号分子如一氧化氮(NO)，白三烯，前列腺素E和椎间盘细胞代谢产物如乳酸等物质。椎间盘退变也可能由衰老、细胞凋亡、血管向内生长、椎间盘细胞营养供应不足、异常机械负荷或遗传因素引起。明确椎间盘退变的病理生理，给予针对病因的最有效治疗方法较简单的缓解症状更为重要。

2.盘源性腰痛治疗现状

正如Raj和Simon等所述，治疗盘源性腰痛方法很多（见表1）。由于普遍认为椎间盘退变是盘源性疼痛的原因，所以治疗主要集中在椎间盘融合和全椎间盘置换等外科手术。这些外科手术的可靠性和有效性仍然存在争议。盘源性疼痛的替代疗法包括：心理治疗、物理治疗等无创疗法以及口服或注射药物等对症治疗。尽管这些治疗可以消除其症状，但并不能改善潜在的退行性病变。这清楚地表明需要新的疗法和/或干预措施来治疗盘源性疼痛根本病因。因此，新兴技术如生长因子、生物分子和细胞治疗等备受关注。

体外、体内研究以及临床数据清楚地证明了生物分子和细胞疗法治疗退行性椎间盘疾病的有效性和可行性。直接将生长因子注入纤维环和髓核可以改善临床症状。细胞和生物分子治疗（处于临床试验阶段）与组织处理和环状修复（仍处于临床前阶段）联合治疗可能对退行性椎间盘疾病的治疗具有巨大潜力。退行性椎间盘病变的再生疗法应集中在刺激细胞外基质的产生或抑制基质降解酶上调的细胞因子，进而可防止椎间隙高度的降低、椎间盘后部负荷增加和椎管狭窄。

表1 盘源性腰痛治疗现状

3.富血小板血浆(PRP)

富血小板血浆(PRP)定义为血小板浓度高于生理基线的自体血。它通过离心分离血液来获得。近年来，由于潜在增强软组织愈合的能力，PRP注射治疗肌肉骨骼疾病备受关注。PRP治疗肩袖损伤、膝骨性关节炎、尺侧副韧带撕裂、外侧上髁炎、腘绳肌损伤和跟腱病变均有效。但是，对于治疗椎间盘退变和腰痛有效的数据有限。本文旨在通过回顾目前临床使用在人体的证据，阐明PRP在治疗盘源性腰痛的作用。

4.PRP的修复效果

尽管机制仍不清楚，通常认为PRP促进内源性愈合过程。据报道，PRP通过从血小板释放的一些蛋白质和生长因子刺激参与再生细胞的聚集、增殖和分化而完成愈合。不仅如此，血小板含有抗菌蛋白，能够迁移到损伤部位。血小板释放的生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF) β-1、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)-I、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和结缔组织生长因子(CTGF)，它们可显著促进组织增殖。这些由PRP中浓缩血小板产生的生长因子，可恢复退变椎间盘的细胞外基质的完整性。这些血小板可以释放细胞因子、趋化因子和趋化因子受体，并因此调节炎症反应和组织学愈合的免疫学方面，促进组织愈合。血小板还能阻止抗炎细胞因子引起的过量白细胞募集。

5.PRP和椎间盘再生

PRP如何抑制椎间盘退变？椎间盘退变是一个连续的过程，可能始于纤维环周围的撕裂，进展为放射状撕裂、突出、椎间盘高度降低和吸收。在皮肤伤口愈合中，血小板能够将破裂的细胞连接在一起。同样，血小板将退化的椎间盘撕裂的边缘拉到一起，使细胞愈合。然而，与皮肤高度血管化不同，椎间盘缺乏血管的特性使得细胞愈合极具挑战性。

关于PRP和椎间盘退变的现有数据包括体外研究、体内研究、临床前动物研究和人类临床试验。有大量动物实验证明注射生长因子治疗椎间盘退变的有效。体内实验也已经证实，PRP能改善椎间盘高度和使椎间盘水化作用，使该技术可用于人体临床试验。本综述的其余部分将重点讨论临床研究和人类应用。

6.PRP治疗胺背痛的临床证据

PRP治疗人类盘源性腰痛的临床证据源于2011年的报道。随后，一些临床研究证明了PRP疗法的有效性（见表2）。2011年，Akeda等人进行了一项初步临床试验，证明了椎间盘内注射自体PRP作为退行性椎间盘疾病的生物治疗的安全性和有效性。该研究对患有慢性腰背痛3个月以上、磁共振成像(MRI)和椎间盘造影术证实椎间盘退变的6名病人进行PRP治疗，随访6个月，病人平均疼痛评分显著下降，未报告治疗后不良事件。

Bodor等人研究了腰椎和胸椎椎间盘接受47次PRP注射的35例病人。三分之二的病人表现出阳性结果。作者还介绍了5例椎间盘源性腰背痛的病人PRP注射治疗的一系列细节。随访时间从10天到10个月不等，病人表现出疼痛显著改善，并能够恢复正常的身体活动。尽管有两名病人出现血管迷走神经发作现象，但没有出现与此治疗相关的并发症或不良反应。

2016年，Levi等发表了22位病人的前瞻性临床试验数据，研究椎间盘内注射PRP对盘源性腰背痛的影响，没有发生并发症或严重不良反应的情况。用视觉模拟评分(VAS)和Oswestry伤残指数(ODI)测量胺背痛，经过6个月的随访，47%的病人报告疼痛改善至少50%，ODI评分改善30%。在Navani和Hames的另一项研究中，6名病人接受1.5～3 ml的自体PRP单次注射。随访24周，通过语言疼痛量表(VPS)评价，病人报告疼痛减少50%，无不良反应报道。

2016年，Hussein和Hussein对104名慢性腰痛病人进行了临床试验。与本节前面提到的研究不同，其使用了富含血小板白细胞的血浆(Platelet Leucocyte-rich Plasma, PLRP)代替PRP。每周注射一次共注射六周。证实该方法是一种安全有效的缓解慢性腰痛的方法，作者报告成功率为71.2%。除了注射部位的短期疼痛外，没有发现任何不良反应或并发症。

2016年Tuakli-Wosornu等人对47名慢性腰椎间盘源性疼痛病人进行了椎间盘内PRP治疗的第一次双盲随机对照试验(RCT)。招募的慢性轴性腰痛史的参与者，分别以2:1的比例随机分为治疗组或对照组。在8周的随访中，通过功能评估指数(FRI)、数字评估量表(NRS)、SF-36简易量表和NASS满意度评分衡量结果。发现治疗组的改善有统计学意义，并且根据FRI评分，PRP的效果持续至少1年，没有并发症。

2016年由Bhatia和Chopra对10名病人进行的初步研究发现，PRP注射可改善疼痛。患有慢性脱垂椎间盘的病人接受单次5 ml自体PRP注射，并在3个月后进行随访。采用VAS、改良Oswestry残疾问卷(MODQ)指数和直腿抬高试验(SLRT)评估疼痛改善情况。所有病人症状逐渐改善，持续至少3个月，无任何并发症。

2017年，Akeda等进行了一项临床研究，调查盘源性腰痛的自体PRP释放注射的安全性和可行性。PRP释放物是从活化的PRP中分离出来的可以刺激组织修复的生物活性可溶性因子的形式。作者称血小板通过白膜层(BC)法分离，因此含有较低浓度的促炎细胞因子，因此，认为该样本是“纯粹的PRP”。这项前瞻性的初步临床研究是14名盘源性腰痛病人，为期10个月。通过VAS评分测量、71%的病人疼痛减轻50%；然而，有两名病人腰痛复发。与VAS评分相比，79%的病人身体残疾评分(roland-morris disability questionnaire, RDQ)显著降低。除了两名病人出现暂时性腿部麻木之外，未报告其他明显不良事件。总之，本研究证明了PRP治疗盘源性腰背痛的安全性、可行性和有效性。

Lutz的个案报道报告了椎间盘内注射PRP用于改善腰痛和功能的有效性。病人系椎间盘退变，并且尾部硬膜外糖皮质激素注射和物理治疗无效。病人接受单次PRP注射并在6周后显示疼痛和运动显著改善。1年后随访，病人腰痛显著改善，能够恢复体育活动。

迄今为止，本综述中讨论的临床研究证明，单独应用自体PRP治疗慢性腰背痛有效。因为，PRP注射联合另一种药物[基质血管成分(SVF)]一起使用的效果报道特别有趣。 Comella等研究了PRP与SVF联合注射到椎间盘髓核治疗椎间盘退变性疾病的安全性和有效性。SVF是脂肪干细胞(ADSCs)和生长因子的混合物。根据现有疼痛强度(PPI)量表、SF-36 (DPQ)结果，证明该研究是安全和成功的，病人伸展运动、VAS明显改善。大多数病人在注射后6个月内与治疗前相比疼痛显著减轻。报告的唯一不良反应是吸脂(SVF)引起的腹部疼痛和PRP注射背部的酸痛，两者在1周内恢复。

7.未发表的临床资料

搜索未发表和正在进行的临床工作确定了三项评估PRP注射治疗腰痛的临床试验。这些研究的详细情况见表3。

8.讨论

大多数已发表的临床研究应用PRP注射治疗膝骨性关节炎和肱骨上髁炎，而对盘源性腰痛的有效性报道较少。随着过去几年临床研究数量的增加，PRP注射治疗腰背痛越来越多。但是，相关研究缺乏随机对照试验（见表2）。

表2 富血小板血浆治疗盘源性腰痛的临床证据汇总

表3 正在进行的研究富血小板血浆治疗椎间盘源性腰痛效果的临床试验（未发表的数据）

总的来说，临床研究表明使用PRP注射治疗盘源性腰痛效果良好。该疗法的主要显著优势是自体PRP本身的安全性。除少数暂时性不良反应（注射部位疼痛，腿部麻木）外，没有一项研究报告注射导致的任何严重不良事件或并发症。由于自体PRP是从病人自身血液中获得的，因此PRP疗法具有较低的疾病感染和过敏反应风险。另外，据报道，PRP具有抗微生物特性，这反过来可以降低手术后感染风险。

值得注意的是，注射次数（单次，多次或多节段）、注射PRP的体积(1～5 ml)、初始全血量(9～20 ml)和随访时间（8周～18个月）在不同的研究各有差异。本文所述研究中使用的PRP分离程序非常相似。它们涉及离心病人的全血，并使用商业试剂盒或内部技术。

尽管PRP注射用于椎间盘退变的临床应用日益普及，但需要考虑的一个重要方面是目标人群的年龄。之前已经讨论过年龄对生长因子注射效果的影响。同样，老年病人椎间盘中功能细胞数量的减少可能会影响PRP注射的疗效。在椎间盘退变达到晚期阶段之前应用PRP疗法可能更有效。另一种可能的方法是将PRP与细胞疗法结合使用，例如使用髓核细胞。

PRP疗法的成本效益仍然存在争议。2013年，Hsu等人报道说，短期使用它比糖皮质激素注射剂更昂贵，但用于长期治疗时可能更便宜。另一方面，因为它本质上是自体的，制备简单且容易获得。

PRP治疗的未来方向包括进行更多的随机、对照和无偏倚的临床试验以提供更高质量的证据。据我们所知，只有一项PRP注射治疗盘源性腰痛的随机对照临床试验。有必要对PRP注射的长期效果进行深入研究，包括可能的不良反应、更长的随访等。未来可能的临床方向是在同一研究中比较单次和多次注射方案。其他方面，如制备PRP的方法，包括开始全血量、血小板浓度、PRP组成和PRP注射量可以进一步研究。对上述方面的进一步研究将有利于为临床医师提供更好的指引，以确定基于病人的个体治疗计划，从而获得更好的临床结果。