高尿酸血症与肾非尿酸结石相关研究进展*

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(右江民族医学院附属医院泌尿外科，广西 百色 533000)

近年来，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的发病率有上升趋势，HUA在不同人群中的患病率为8.9%～24.4%[1]。与此同时，肾结石的发病率也居高不下[2]。肾结石是临床常见病、多发病，可以导致感染、泌尿系梗阻、肾功能损害甚至恶变等严重后果，结石的生成或复发严重影响了患者的健康水平及生活质量，肾结石常见的成分有草酸钙、磷酸盐、碳酸盐、胱氨酸、尿酸等，绝大部分结石是混合型的。目前已经有大量关于HUA与肾尿酸结石的相关研究，但近期有学者发现HUA与草酸钙、磷酸钙等非尿酸结石也密切相关，其中草酸钙结石的比例最高[3]，降尿酸治疗可能对防治肾结石发生及发展有效，但临床上未能重视对非尿酸结石患者的降尿酸治疗，结石复发率居高不下，因此有必要对HUA导致非尿酸肾结石的具体机制进行更深入研究。本文将从HUA在肾非尿酸结石形成过程中的作用机制及其防治策略展开综述。

1 HUA的形成及影响

HUA是一类代谢性疾病，通常以正常嘌呤饮食情况下血尿酸水平男性>420 μmoL/L(7 mg/dL)、女性>357 μmoL/L(6 mg/dL)作为诊断标准[4]。尿酸是嘌呤代谢的终产物，其生成过多或排泄减少均可导致HUA。嘌呤部分来源于外源性摄入，如长期食用海鲜、啤酒、动物内脏、肉类、豆类等高嘌呤饮食，还有相当部分来源于某些相关疾病引起的细胞内蛋白质分解，如血液疾病、恶性肿瘤、横纹肌溶解等[5]。嘌呤分解代谢受一些关键酶的调控，黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是嘌呤代谢中的一种关键限速酶，它利用NAD+或O2催化嘌呤分解代谢的最后两个步骤，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸[6-7]。磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)参与嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径，当基因突变导致PRS活性增高，将加快核苷酸的分解导致尿酸生成增多[8]。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)是一种细胞质酶，参与细胞内嘌呤核苷酸的补救合成途径及相关嘌呤类药物的代谢，通过催化次黄嘌呤和鸟嘌呤转化为不易被人体利用的次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，从而抑制尿酸的生成，当基因突变导致HPRT活性降低，尿酸生成过多[9-10]。人体尿酸主要通过肾脏及胃肠道排泄，其中大约三分之二尿酸由肾脏排出，当肾脏排尿酸功能受损，体内尿酸含量增加[11-12]。高尿酸与很多疾病包括肾脏疾病、心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等密切相关，研究表明，HUA是肾结石发病的独立危险因素之一[13]，HUA不仅仅促进尿酸结石形成，其与肾非尿酸结石的关系受到了越来越多的关注[14]。

2 HUA与肾非尿酸结石的形成

肾结石的成分往往是混合性存在的，其中以含钙结石等非尿酸结石占绝大多数。目前一般认为其危险因素包括尿pH值异常、低尿量、低枸缘酸尿、高钙尿、高草酸尿、高尿酸尿等[15]，其中很多危险因素HUA患者都存在，随着血尿酸水平的升高，肾结石的发病率随之增高，其中不仅仅包括尿酸结石，也包括含钙结石等非尿酸结石[16-17]。HUA导致肾非尿酸结石的具体机制尚未明确，可能与以下因素相关：

2.1 异质成核 肾脏在调节血清尿酸水平方面起着重要作用，在肾脏中，尿酸经过肾小球滤过，随后在近端小管中重新吸收和分泌，从而90%的尿酸被再吸收到毛细血管[18]，一般认为，尿酸盐在血中的溶解度为380 μmol/L，HUA血中尿酸≥380 μmol/L，过饱和的尿酸可能以结晶盐形式沉积在肾远端集合管和肾间质内[19-20]。在尿酸盐异质成核的作用影响下，草酸钙盐、磷酸钙盐等物质不断附着，最终形成混合性的肾结石[21]。

2.2 肾损伤机制 肾损伤机制是肾结石形成的重要机制之一，而HUA可导致肾损伤，其机制可能与尿酸盐结晶机械性损伤、梗阻性肾病、炎症因素、氧自由基损伤、肾血液动力学改变等有关[22]。非晶态尿酸对内皮和血管平滑肌细胞产生有害影响，并且尿酸浓度越高越可能促进肾损伤[23]。也有学者认为[24]，诱导肾小管细胞表型转换是高尿酸导致肾损伤的一种新机制。肾损伤后受损的组织结构也为结石聚集提供良好的平台，损伤组织碎片可为成石过程提供核心，同时肾小管重吸收和分泌功能受损导致尿液微环境改变，各类成石物质的过饱和析出，最终导致各种成分肾结石的形成[25-26]。

2.3 炎症反应 炎症反应在肾结石形成过程中起重要作用，HUA通过一系列炎症反应促进肾结石的形成，与正常人相比，HUA患者炎性因子IL-1β、IL-18的表达明显增加[27]，尿酸盐结晶形成后作为一种“危险信号”，激活炎症小体相关蛋白(NLRP3)信号通路，分泌和释放IL-1β和IL-18引起炎症反应[28]，导致肾上皮细胞损害，造成肾脏结构和功能异常[29]。尿酸盐结晶还能刺激肾小管上皮细胞产生趋化因子，将单核/巨噬细胞吸引到晶体沉积的部位，激发炎症反应，造成血管内皮细胞损伤及肾小球硬化[30-31]。此外，尿酸激活Toll-like受体-4(TLR-4)，导致免疫调节失调促进免疫炎症反应[32]。这些炎症反应导致肾小管上皮损伤，肾间质结构功能改变，为结石的生长及聚集提供新的平台[33-34]。

2.4 肾间质纤维化及肾小管上皮萎缩 HUA肾小管间质病变的风险增加[35]，其机制考虑与尿酸对肾小管细胞的直接影响、内皮功能障碍、氧化应激和肾脏炎症等途径有关。血清尿酸水平升高破坏血管内皮功能，导致血管硬化加重，同时肾素-血管紧张素系统异常激活导致氧化应激增强，产生相应的不良免疫、炎症反应，这些反应又会促进肾血管的功能异常[36]，随着血液动力学的改变，肾小管上皮功能紊乱。随着肾间质纤维化及肾小管上皮萎缩，肾实质的病变及肾滤过功能的改变，肾结石的发病率随之增加。

3 降尿酸治疗与防治肾结石

针对上述HUA的形成及其在肾结石进展中的作用，目前降尿酸主要有以下几种策略：①饮食治疗：健康饮食在HUA治疗过程中占有非常重要的地位，低嘌呤饮食通过控制外源性嘌呤的摄入减少尿酸的生成，多饮水能增加尿酸的排泄及降低尿液中尿酸盐饱和度，同时尿量的增多有助于结石的排出[37]；②减少尿酸生成：别嘌醇、非布司他等药物是XOR抑制剂，阻止XOR催化次黄嘌呤氧化产生尿酸，降低尿酸浓度，同时还能阻断氧自由基的生成，减少氧化应激及炎性反应造成的影响，减缓结石的生成及进展[38-39]；③促进尿酸排泄：苯溴马隆、丙磺舒等药物能增加肾小管上皮细胞上某些转运蛋白的表达，增加尿酸的排泄，降低血清尿酸水平，临床应用发现HUA 患者服用苯溴马隆后能使肾脏尿酸排泄增加300%，迅速降低血尿酸水平[40]，但该类药物能促进尿酸盐晶体在肾集合系统的沉积从而增加肾结石的风险，因此应用促尿酸排泄类药物治疗HUA相关肾结石应慎之又慎；④促进尿酸分解：尿酸酶也称尿酸氧化酶，能降体内的尿酸氧化分解成尿囊素，尿囊素不被肾脏重吸收而排出体外，达到降尿酸作用[41]，尿酸酶的存在，使尿酸分解途径成为可能，研究外源性尿酸酶药物治疗HUA受到了越来越广泛的关注[42-43]。目前肾结石的防治仍是当今医学的难题，高尿酸在各种成分肾结石形成过程中起着重要作用，在肾非尿酸结石的治疗中，降尿酸治疗应引起足够的重视。

4 展望

综上所述，HUA也可导致肾非尿酸结石的形成，目前降尿酸治疗在该类结石的治疗过程中往往不被重视，控制结石的形成及复发尚无明显成效，在今后各类成分肾结石防治上，都应重视HUA的情况，加强对血尿酸水平的监测，必要时进行药物干预。通过降尿酸治疗，改变HUA高尿酸状态，将有助于控制肾结石的发生及进展，降低肾结石复发率，因此进一步明确HUA导致肾非尿酸结石的机制，寻找更加安全有效的降尿酸途径，对减少肾结石的发生及提高肾结石患者生存质量有重要意义。