护骨胶囊治疗肾精亏虚证原发性骨质疏松症的随机对照临床试验

杨俊兴 贾育松 顾树明 杨少华 吴俊哲 欧海宁 陈健民

1.广州中医药大学深圳医院(福田)，广东 深圳 518000 2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700 3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091 4.桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001 5.中山市中医院，广东 中山 528400 6.广州医科大学附属第五医院，广东 广州 510700 7.广州市番禺区中心医院，广东 广州 511400

骨质疏松症是一种以骨量减少、 骨组织显微结构退化为特征，以及全身性的骨骼老化或废用退化相关的全身代谢性骨病[1]。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性，根据病因可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类，其中原发性骨质疏松症又包括绝经后骨质疏松症(I型)、老年骨质疏松症(II型)和特发性骨质疏松症[2-3]。

中医学将骨质疏松症归属于骨痿、骨痹、骨枯范畴，认为人体是一个有机的整体，构成人体的各个组成部分之间在结构上不可分割，在功能上相互协调、互为补充，在病理上则相互影响。同时强调辨证施治，多途径、多靶点调节机体的动态平衡，中药治疗有其独到的优势[4-7]。对于肾精亏虚证原发性骨质疏松症，肾虚是此病发生的根本原因，补肾健骨是中医学的经典理论[8-11]，本试验药品护骨胶囊在“肾主骨生髓”的理论基础上，采用补肝肾、益精血、调理阴阳的治则，辅以养血活血、祛风除湿、强筋壮骨之法，兼止痛镇静，是由制何首乌、淫羊藿、熟地黄、龟甲、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归、山药中提取有效成分，经一定工艺加工制成的纯中药制剂。前期动物实验研究结果表明护骨胶囊对去卵巢大鼠骨质疏松症有良好的防治作用[12]，临床试验结果均表明护骨胶囊能够提高原发性骨质疏松症患者的骨密度，改善疼痛为主的症状和体征，同时具有良好的安全性[13-15]。现为进一步评价护骨胶囊治疗肾精亏虚证原发性骨质疏松症的有效性与安全性，特开展本次试验。

1 材料和方法

1.1 病例来源

本试验入组158例，试验组79例，对照组79例。患者来源于广州中医药大学第一附属医院、北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院西苑医院、桂林医学院附属医院、中山市中医院、广州医科大学附属第五医院、广州市番禺区中心医院7家临床单位。基线期试验组与对照组受试者年龄、身高、体重、性别、骨密度值、疼痛评分、SF-36问卷量表维度评分、中医证候量表总分、中医证候单项评分等指标在两组间分布均衡(P>0.05)。

1.2 受试者选择标准

1.2.1辅助检查：骨密度测量：受试者T≤-2.5SD，则判断为骨质疏松症。

1.2.2肾精亏虚证辩证诊断标准：主症：腰脊疼痛；胫膝酸软；下肢痿弱；步履艰难；脊柱压痛(以中等压力指压)；次症：足跟痛；面色暗淡；发脱；齿摇；头晕；失眠；耳鸣；性欲减退；舌象：舌质淡，苔白；脉象：脉沉细或沉弦。

以上主症必备两项或以上，次症两项或以上，结合舌脉象即可辩证诊断。

1.2.3中医证候分级量化评分标准：主症评分标准见表1，次症评分标准见表2。舌象：舌质淡，舌苔白。脉象：脉沉细或沉弦。

表1 中医证候分级量化主症评分标准Table 1 Classification and quantification of TCM syndrome scoring criteria for main symptoms

表2中医证候分级量化次症评分标准

Table2Classification and quantification of TCM syndrome scoring criteria for minor symptoms

次症0分1分足跟痛无有面色暗淡无有发脱无有齿摇无有头晕无有失眠无有耳鸣无有性欲减退无有

1.2.4纳入标准：(1)绝经后骨质疏松症纳入标准：①符合《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》中绝经后骨质疏松症诊断标准[7]；②符合中医证候肾精亏虚证辨证诊断者；(2)男性骨质疏松症纳入标准：①符合《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》中男性骨质疏松症诊断标准；②符合中医证候肾精亏虚证辨证诊断者。

1.2.5排除标准：(1)有任何影像学发现的可影响骨密度评估的疾病的受试者；(2)骨软化病，类风湿性关节炎，多发性骨髓瘤，或由于下丘脑不足、垂体不足、性腺不足、高血压、糖尿病等引起的继发性骨质疏松症者；(3)严重多发骨折(5处以上)、新鲜骨折、晚期畸形、残废、丧失劳动能力或病情危重，难以对药物的有效性和安全性确切评价者；(4)有影响钙和维生素D的吸收和调节的上消化道疾病(如十二指肠溃疡、胃溃疡等)者。

1.3 研究方法

1.3.1给药方案：试验组：护骨胶囊(广东安诺药业股份有限公司生产，国药准字：Z20040124)，4粒/次，一日3次，饭后30 min服用；对照组：仙灵骨葆胶囊(贵州同济堂制药有限公司生产，国药准字：Z20025337)，3粒/次，一日2次，饭后30 min服用。试验组与对照组均给药12周。

1.3.2观察指标：(1)SF-36量表各维度评分用药前后的变化百分率；(2)骨密度值用药前后的变化百分率，测定部位为：腰椎(L2-L4)的平均骨密度值(bone mineral density，BMD)；(3)腰背部、下肢用药前后疼痛评分(visual analogue pain score，VAS)的变化百分率；(4)中医证候症状分级量化评分及中医证候单项症状评分用药前后的变化百分率；以上疗效性观察项目，均在用药-7～0 d，用药12周末±7 d各检查一次。变化百分率=(治疗后-治疗前)/治疗前×100%。

1.4 统计学处理

采用SAS9.2统计软件进行统计分析，所有统计推断均采用双侧检验，具有统计意义的检验水准定为0.05，参数的可信区间估计采用95%可信区间。

2 结果

2.1 基线期试验组与对照组受试者的可比性分析

基线期试验组与对照组受试者年龄、身高、体重、性别、骨密度值、疼痛评分、SF-36问卷量表维度评分、中医证候量表总分、中医证候单项评分等指标在两组间分布均衡(P>0.05)。

2.2 SF-36量表各维度评分用药前后的变化结果

SF-36量表各维度评分变化百分率及评分变化情况，两组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。从组内比较分析，基线期-12周末，试验组总体健康、躯体健康、躯体功能角色、社会功能、躯体疼痛维度的评分变化差异有统计学意义(P<0.05)，其他维度的评分变化差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组躯体健康、躯体功能角色、社会功能、躯体疼痛维度的评分变化差异有统计学意义(P<0.05)，其他维度的评分变化差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 SF-36量表各维度评分变化(FAS/PPS)Table 3 Changes in the scores of each dimension of the SF-36 scale (FAS/PPS)

2.3 骨密度测定值结果

2.3.1骨密度值变化百分率及测定值变化结果：试验组与对照组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2骨密度测定值变化结果：基线期与12周末比较，试验组腰椎L2、腰椎L3、腰椎L4部位及腰椎L2-L4平均骨密度测定值变化差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组腰椎L2、腰椎L3、腰椎L4部位的骨密度测定值变化差异均无统计学意义(P>0.05)，腰椎L2-L4平均骨密度测定值变化差异有统计学意义(P<0.05)，但腰椎L2-L4的平均骨密度测定值呈现出进一步下降的趋势。详见表4。

表4 骨密度测定值变化分析(FAS/PPS)Table 4 Analysis of changes in bone density measurement (FAS/PPS)

2.4 疼痛评分(VAS)结果

FAS与PPS分析中，基线期与12周末比较，试验组腰背痛评分变化差值为1.34±1.34，变化百分率为(-28.82±40.04)%，对照组腰背痛评分变化差值为1.62±1.78，变化百分率为(-35.16±34.23)%，两组的腰背痛评分变化差值、变化百分率进行组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；FAS与PPS分析中，基线期与12周末比较，试验组下肢评分变化差值为0.97±1.43，变化百分率为(-32.03±34.91)%，对照组下肢评分变化差值为1.30±1.86，变化百分率为(-25.86±57.79)%，两组的下肢评分变化差值、变化百分率进行组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。基线期与12周末比较，试验组与对照组腰背痛评分变化分析、下肢评分变化分析结果显示两组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两组在治疗结束时的疼痛评分较基线时均有明显降低。

2.5 中医证候量表评分结果

FAS与PPS分析中，基线期与12周末比较，试验组中医证候积分变化差值为5.14±4.38，变化百分率为(-28.31±23.35)%，对照组中医证候积分变化值为6.52±5.20，变化百分率为(-32.55±23.48)%，两组的中医证候积分变化差值、变化百分率进行组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，单项症状评分变化百分率、单项症状评分、单项症状消失率，两组组间比较差异也无统计学意义(P>0.05)，其中单项症状评分分析见表5。

2.6 安全性结果

进入不良事件SS分析的135例病例中有39例受试者发生不良事件，其中试验组不良事件发生率为27.94%(19/68)，对照组不良事件发生率为29.85%(20/67)，两组在不良事件的发生情况中进行比较，差异无统计学意义。

不良事件中，被判定为药物“不良反应”的有6例受试者。其中试验组1例(1.47%)，该受试者发生的不良反应有腹泻、风热感冒、咽喉干；对照组5例(7.46%)，发生的不良反应有恶心嗳气(1例)、药物性肝损害及药物性肝功能损害(1例)、咳嗽(1例)、心电图异常(1例)、肾功能异常(1例)。

不良事件中，被判定为“严重不良事件”的有4例，其中试验组3例， 1例为椎动脉型颈椎病被判定为与药物可能无关，1例腰部软组织损伤被判定为与药物肯定无关，1例第3腰椎压缩性骨折被判定为与药物肯定无关；对照组有1例，为高血压3级高危组及高脂血症，被判定为与药物可能无关。

3 讨论

随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率女性为20.7%，男性为14.4%；60岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高，女性尤为突出[3]。

本研究采用随机、单盲、阳性药平行对照、多中心、非劣效性设计等方法，评价护骨胶囊治疗肾精亏虚证原发性骨质疏松症的有效性非劣于仙灵骨葆胶囊，同时评价护骨胶囊治疗肾精亏虚证原发性骨质疏松症的安全性。其研究结果显示护骨胶囊和仙灵骨葆胶囊对原发性骨质疏松症均起到了良好的治疗作用，并且从总体上分析，两组在SF-36量表各维度评分、骨密度值、疼痛视觉模拟评分、中医证候评分等方面进行组间比较时，差异均无统计学意义。

SF-36量表各维度评分方面，护骨胶囊组和对照组躯体健康、躯体功能角色、社会功能、躯体疼痛维度的评分变化差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，护骨胶囊组总体健康这一维度的评分变化在治疗后上升，与治疗前比较，差异有统计学意义；而对照组的总体健康评分前后对比，差异没有统计学意义(P>0.05)。表明护骨胶囊除在改善受试者躯体健康、躯体功能角色、社会功能、躯体疼痛方面有重要意义外，对改善受试者总体健康也起到重要作用，这可能与该药物组方的综合性、合理性有关，护骨胶囊遵循中医“君臣佐使、循序渐进、全身调节”的原则，对机体具有整体调节、多靶点干预的特点[16]。

骨密度测定值方面，通过测定护骨胶囊组L2-L4单个腰椎及腰椎L2-L4平均骨密度，发现治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组L2-L4单个腰椎的骨密度测定值变化差异均无统计学意义(P>0.05)，而腰椎L2-L4的骨密度值治疗后较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。此结果还有待进一步深入研究。

中医证候量表评分方面，未观察到护骨胶囊组与对照组治疗原发性骨质疏松症(肾精亏虚证)中医证候疗效的差异性，但是从数值上看，护骨胶囊组和对照组均能较好地改善中医证候，降低量化评分，与文献[12]报道结果相符。另外，本研究结果还表明，服用护骨胶囊及对照药物均有助于改善腰背部及下肢疼痛症状。

表5 中医证候单项评分分析(FAS/PPS)Table 5 Analysis of single scoring of TCM syndromes (FAS/PPS)

安全性结果显示，与对照组相比，护骨胶囊组不良事件和不良反应报告例数较少，且护骨胶囊组所报告的不良事件中，未出现与护骨胶囊肯定相关的病例，而在对照组中则出现了1例被判定为与仙灵骨葆胶囊肯定相关的消化道不适，2例判定为与仙灵骨葆胶囊可能相关的药物性肝损伤。但是由于本研究样本量有限，时间周期短，护骨胶囊较仙灵骨葆胶囊是否具有更好的安全性还需进一步研究确定。

尽管本研究取得了一定的成果，但由于一些客观原因，本研究尚存在不足之处，例如研究对象中女性所占比例较高，这有可能影响本次研究成果。

综上所述，服用护骨胶囊后，患者的躯体健康、躯体功能角色、社会功能、躯体疼痛、总体健康情况得到改善，L2-L4单个腰椎及腰椎L2-L4平均骨密度未出现统计学差异性变化，腰背部及下肢疼痛症状均得到减轻、中医证候量化评分都有所降低、中医证候也取得改善。除此之外，服用护骨胶囊的患者出现的不良反应较少。由此可认为护骨胶囊是一种组方科学合理，安全有效的防治骨质疏松症的药物。