恶性纤维组织细胞瘤的诊断研究进展

赵子文，姜博，谷文光

(哈尔滨医科大学附属第一医院骨三科，哈尔滨 150001)

恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)是中老年人中最常见的一种软组织肉瘤[1]，于20世纪60年代首次由O′Brian和Stout[2]提出并加以描述。MFH多发于四肢(70%～75%)和腹膜后，且肿瘤通常出现在深筋膜或骨骼肌中。MFH分为原发性和继发性两种，约70%的原发性肿瘤见于年轻患者，而继发性肿瘤大多出现在60～70岁，且继发性肿瘤较原发性肿瘤侵袭性更强。它们与佩吉特氏病、纤维异常增生等潜在疾病密切相关[2]。一直以来，MFH的诊断与治疗都是临床工作的重点和难点，虽然当今临床研究、分子遗传学、免疫组织化学等技术飞速发展，但MFH的发病机制及其相关研究尚未取得重大突破与进展。目前，对于MFH的诊断主要依靠病理学的相关检查，而抗癌治疗的关键和前提是在肿瘤发病早期即可进行准确诊断，但由于MFH的病例分布密度小、影像学差异大且大多数临床医师对此病尚未有深入了解，故其早期诊断率较低，这极大地影响了MFH后期的治疗及预后。虽然影像学检查具有操作便捷、定位准确、检查结果直观等优势，但目前国际上尚无关于MFH影像学明确诊断的统一标准，随着影像学及诊断学的不断发展，不同影像学检查下MFH的表现将逐渐形成体系并达成共识。现就MFH的诊断研究进展予以综述，以助于临床进行更为早期、精确、高效的诊断，从而大幅提升MFH患者的治愈率并改善预后。

1 MFH的影像学诊断检查

1.1X线检查 由于X线成像原理的特殊性，导致X线对于软组织肿瘤的诊断效果较差(除肿瘤组织内部存在钙化区域外)，但X线仍可以作为原发性骨恶性纤维组织细胞瘤(primary malignant fibrous histiocytoma of bone，PBMFH)首选和良好的诊断手段。PBMFH的恶性程度高，易形成转移且预后差，5年及10年生存率较低[3-4]。X线平片可对其病变的形态结构及其分期和预后提供非常重要的参考意义。

PBMFH在X线下的常见影像特征为：①多数病例可见偏心性虫蚀样或斑片样溶骨性破坏，少数病例可见无结构性纯溶骨性破坏，伴或不伴膨隆性改变；②溶骨区及软组织肿块内常见致密性残留骨或钙化影像；③当软组织肿块较大甚至超过骨质破坏区时，肿块内多提示不规则的致密性残存骨或钙化影像，甚至出现少量囊性坏死灶；④病理性骨折及骨膜反应较少，如有骨膜反应通常以骨膜三角(Codman三角)为主[5],此时X线下可见洋葱皮样骨膜反应，伴或不伴有骨髓组织破坏。当发现Codman三角时，需与骨肉瘤进行鉴别诊断。在上述特征性影像中，长骨溶骨性破坏吸收伴邻近软组织肿块影为PBMFH的典型性表现之一[5]。

在X线下，PBMFH也应与其他常见的骨肿瘤相鉴别：①骨肉瘤。对于40岁以上的患者，MFH与骨肉瘤在影像学上多难以鉴别，常需通过精准的病理学检查，以确认和鉴别病变区内是否有肿瘤性骨生成。②原发性骨纤维肉瘤。原发性骨纤维肉瘤与溶骨性无结构型PBMFH存在类似的影像学改变，常需通过组织学检查进一步确诊。③溶骨性转移瘤。该病发病年龄较大，患者常有原发性肿瘤病史，且多见于四肢躯干骨，常多骨发病[5]。

若患者具有四肢或躯干肿物并伴有恶病质，特别是在X线检查发现有以上MFH特征性影像时，均应考虑MFH的可能性。可见，X线检查在PBMFH的诊断中具有极大的诊断学价值，可为PBMFH的早期发现及诊断提供大量信息，同时也可为MFH的治疗打下良好基础。

1.2超声检查 目前，有关超声运用于MFH诊断的报道相对较少，也缺乏足够的病例样本支持。由于MFH具有细胞成分多且结构复杂等特点，所以MFH在超声检查下的形态及回声差异较大[6-7]，且大多表现为不规则形态。超声下MFH多呈分叶状，边界多不清，内部多为低回声，且肿瘤本身或外周可见数目不一的彩色血流信号。此外，MFH组织学特点不同，在超声下的特点也不尽相同，如细胞成分较单一且内部无明显分隔区或坏死区的MFH，超声下多表现为较均匀的低回声。有学者认为，判断MFH良恶性的重要依据之一为肿瘤包块与周围组织的分界情况，如恶性程度较高的MFH常呈浸润性生长，大多边界不清，内部回声不均匀，肿瘤实质及周边可见丰富的血流信号等[8]。

临床上，可用超声检测甲状腺、乳腺、肝脏及脾脏等器官的MFH。同时，超声还能根据肿物形态、回声特征及周围情况等特点，对体积较大的MFH做出初步诊断，特别是位于四肢及躯干的肿物。由于超声操作便捷，可从不同角度、不同切面和不同方向进行探查，所以大幅度提升了对病灶的检出率及定位的敏感性。随着近年超声的飞速发展，其对各层组织病变的检出及组织与周边关系的确认越发敏感和准确，未来超声对MFH 的诊断将展现出更大的临床意义。

1.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查 由于对临床极具指导意义，MRI近年已逐步成为肿瘤诊断中最重要、最权威的影像学检查手段。MRI可多方位成像并提供大量信息，有利于显示肿瘤的范围和来源，且对于肿瘤的检出和鉴别较其他影像学检查更为灵敏和特异。但MFH的MRI影像学特征常复杂多变，主要表现为不同形态的软组织肿块。此外，不同亚型MFH的MRI特征也不尽相同：①多形型MFH信号不均一，T1WI呈等信号或稍高信号，T2WI呈高低混杂信号，且瘤内可见坏死囊变区及低信号分隔；②巨细胞型MFH多表现为类圆形或卵圆形，分界较清，包膜相对完整，T1WI等信号或稍低信号，T2WI多为均匀高信号，分隔及坏死囊性变少见；③炎细胞型MFH形态不规则，边界不清，信号混杂，增强后可见不均匀强化，瘤内常见坏死囊性变区，瘤周可见不同程度水肿。特别是当肿瘤发生广泛坏死出血时，容易误诊为软组织血肿[9-10]。另有学者发现，肿瘤包膜与MFH的恶性程度高度相关[11]，且软组织肿瘤内的低信号分隔提示肿瘤更高的恶性潜能[11-12]。有文献表明，脂肪肉瘤、乳腺癌等其他肿瘤中也可见低信号分隔[13-14]。可见，低信号分隔并非MFH的典型MRI特征。此外，化疗后患者的肿瘤中常见液化坏死区，MRI提示长T1、长T2信号。在全世界范围内，MRI一直作为MFH诊断、术前评估以及检测术后复发情况的重要检查手段，无论对于四肢、躯干或腹腔脏器的MFH均具有不可取代的地位和作用。因此，当发现可疑MFH患者时，建议增加MRI影像学检查进行明确诊断或鉴别。

1.4CT检查 CT检查可经过图像重建，清晰显示病灶的轮廓、密度、形态以及液化、钙化、坏死等软组织的内部情况，并可明确提示病变与邻近结构的关系。对于具有软组织肿块的MFH病例，CT检查可清晰地显示肿块完整形态、内部致密灶以及囊性坏死灶等。

MFH的常见CT影像表现为卵圆形、不规则形或分叶状的软组织肿块，其组织成分较复杂，多呈等、低混杂密度。团状肿瘤血管影可在少数肿块内部或外部分被发现，病变一般不累及相邻骨组织。较小肿块常边界清晰，边缘光滑，密度均匀，这可能与完整包膜相关[15]。MFH多呈膨隆性生长，肿瘤包块不断增大，甚至可侵犯邻近组织。在脑、纵隔、肺、肾脏的原发性MFH病灶中，常可见黏液成分、出血或坏死，这在CT上多表现为非均质性强化的软组织肿块[16]。腹部MFH，尤其是星形-多形型MFH，在CT上多表现出化生和钙化现象，但Akatsu等[17]认为，钙化并不是鉴别MFH与其他肿瘤的特征性特点。在增强CT下，肿瘤实质多表现为外周性中等强化信号，坏死区内的实质部分呈间隔性伪足样或棉絮样改变，而动静脉期均发生强化，呈“快进慢出”特点。头颈部MFH较少见，多发现于老年患者，且可能与患者接受放疗有关。其中，头颈部炎性MFH在双期增强CT中常表现出明显且长时间的强化[18]。CT对于MFH的诊断具有非常重要的参考价值，尤其是对发生于老年患者的软组织肿块以及腹腔脏器病变等；此外，了解MFH分型有助于临床医师更加全面深入的进行诊断分析。

1.5正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)-CT检查 传统的X线、CT或非对比MRI等单模态成像方法，由于缺乏全身代谢信息，其诊断价值相对有限。且肿瘤发生初期仅有代谢异常的改变，常规检查难以发现早期的肿瘤，而PET-CT不仅可快速获取多层面断层影像、三维定量结果,还能从分子水平动态观察到代谢物在机体内的生理生化变化。因此，PET-CT能够凭借其优势发现早期肿瘤，为患者赢得宝贵的治疗时间。英国皇家放射医学会联合英国皇家病理学会的循证指南(2016)建议，应用18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT对MFH的分期进行诊断[19]。在原发性MFH中,18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT多表现为肿瘤周围葡萄糖代谢异常升高而中央坏死区明显降低。而发生于四肢尤其是股骨下端的MFH，99Tcm-亚甲基二膦酸盐病灶多呈异常放射性浓聚且病灶中央多伴有大小不等、放射性分布的稀疏缺损区。可见，99Tcm-亚甲基二膦酸盐-单光子发射计算机断层显像-CT或18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT扫描对MFH的分期及异常部位转移性疾病的诊断具有非常重要的意义[20]。同时，PET-CT还可通过指导精确活检以及优化手术方案，在MFH的诊断和治疗中发挥至关重要的作用[21]。

2 MFH的组织病理学检查

2.1病理组织学检查 病理组织学检查作为多数疾病诊断的金标准，对MFH的诊断以及判定分级和分期具有重要作用。MFH的显著生物学行为为易出现局部复发、转移发生率高、预后较差。根据细胞性、多态性、坏死和有丝分裂活性，MFH可分为高分化低等级类型、中分化中等级类型和低分化未分化高等级类型。根据组织学特点，常将MFH分为5种类型，分别为星形-多形型、黏液样型、巨细胞型、炎症型和血管瘤样型[15]，其中以星形-多形型最为常见[22]。光镜下，MFH细胞成分复杂，主要由成纤维细胞样细胞、单核或多核瘤巨细胞、组织细胞样细胞以及炎症样细胞等以不同比例混合组成，病理性核分裂象多见，少量病例可见炎性肉芽组织，且在肿瘤间质中多发现大量血管和胶原纤维[23]。MFH的病理学诊断标准如下，且前4项为必要条件：①存在多样性肿瘤细胞；②异型成纤维细胞与组织样细胞共存；③存在异常核分裂象；④富含胶原纤维组织；⑤大量反应性炎症细胞；⑥存在辐状排列的成纤维细胞。MFH病理形态的多样性以及不同亚型所表现出的不同病理特征，均明显增加了病理组织学诊断MFH的难度。但在病理组织学检查下所观察到的组织学形态常被建议作为诊断MFH的可靠依据[23]。

2.2免疫组织化学检查 目前，针对MFH中各组分的来源、特性以及分化特点普遍存在以下3种不同观点：①来源于组织细胞，其中部分向成纤维细胞分化；②来源于原始间叶细胞，且同时双向分化为组织细胞和成纤维细胞；③来源于原始间叶细胞，但仅部分向成纤维细胞分化，与组织细胞无关[24-25]。上述3种MFH细胞的波形蛋白表达均呈阳性，说明该细胞成分均为间叶组织来源。此外，学者还发现仅40%的组织细胞样MFH细胞表达特异性较强的CD68 (KP-1、PG-M1)，而约20%的成纤维细胞样MFH细胞呈阳性表达，表明MFH是一种起源于原始间叶细胞、具备向组织细胞和成纤维细胞进行双向分化能力的肉瘤[26]。除组织形态学的特征外，许多细胞标志物可在MFH细胞中阳性表达，如波形蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、CD34和CD68等。但这些标志物的表达并非特异性，也并非指向特定谱系[27]。由于MFH与多种软组织肉瘤均表达以上标志物，故MFH还应与其他多形性病变进行鉴别诊断，如多形性脂肪肉瘤和多形性横纹肌肉瘤等。其中，多形性脂肪肉瘤常无席纹状结构且具有良好分化的脂肪组织，多形性横纹肌肉瘤在组织学检查中易观察到横纹结构[16]。对于结节的穿刺活检也可以帮助临床医师诊断疑难病例。通过电子显微镜可发现，MFH细胞具有组织细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞等的超微结构特征[28-31]。

3 小 结

研究表明，包括肉瘤在内的实体恶性肿瘤的肿瘤细胞被认为是源自良好分化的正常细胞(上皮细胞、成熟的结缔组织细胞等)，通过多次基因组改变或破坏而导致致癌基因活化或抑癌基因失活，该过程加速了恶性表型的增殖，并进一步促进肿瘤的发生和发展[32]。同时也有研究表明，肿瘤的进展通常与已知细胞的周期调控通路[如Rb、p53和(或)它们的上游/下游靶标]异常密切相关[33]。

MFH作为一种侵袭性较强的人类肿瘤，具有局部复发及转移扩散的巨大潜力[34]。因此，及时、精准的早期诊断是一切治疗的基础和前提。然而，对于MFH的诊断尚未形成标准统一、特异性强、准确性高的完整体系或方案。因此，未来应从遗传学、分子诊断学等多个方向，不断探索MFH的相关基因、调控蛋白以及分子通路等，积极探寻特异性强、敏感性高的检查手段，以为MFH的诊断和治疗提供新方法。