儿童功能性消化不良药物治疗的研究进展

衣楠玲，李海明，李永

(青岛新世纪妇儿医院儿科，山东 青岛 266000)

小儿各主要脏器及组织发育未完善，较成人更易发生功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)。目前，儿童FD主要通过药物治疗，目的是缓解患儿腹胀、腹痛等症状，促进患儿正常生理功能的快速恢复[1]。但儿童FD的发病机制至今仍未明确，多根据患儿的具体表现、病情等选择药物[2]。目前，多认为儿童FD主要由胃酸分泌、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、饮食健康、环境等因素相互作用导致，由此可见儿童FD发病机制的复杂程度，这可能也是导致药物治疗效果不理想的主要原因[3]。为了确保药物治疗的最佳获益，除常用的改善症状药物外，还可以给予其他针对性治疗或联合用药，但需要注意治疗获益应在确保治疗安全性的基础上获得[4]。目前，儿童FD主要的治疗药物包括抑酸剂、促动力剂、助消化药以及抗生素等。抑酸剂常用于存在胃酸过量分泌的患儿，可改善患儿腹部烧灼感、疼痛等症状[5]。促动力剂在患儿食管蠕动能力降低时应用，可促进患儿食管蠕动，达到改善症状的目的[6]。其他助消化药、抗生素等类型药物，多是针对患儿病因选择，对提高患儿获益也有一定价值[7]。除西药治疗外，中药治疗儿童FD的研究在近年也得到大力发展，可单独或配合西药使用，获益理想[8]。现就儿童FD药物治疗的研究进展予以综述。

1 抑酸剂

对于FD患儿而言，胃酸的作用较为重要，可影响患儿胃内局部环境，胃酸过量分泌可能造成上腹不适或疼痛[9]。与健康儿童相比，FD患儿对酸的清除能力较差，胃酸分泌量高可能造成十二指肠酸暴露时间延长和pH值降低的发生，增加近端胃松弛风险[10]。研究表明，对健康人胃内灌注酸性溶液可引起消化不良症状，而针对FD患儿使用抑酸剂后，药物可抑制胃酸，改善胃内环境，缓解患儿的临床症状[11]。目前，抑酸剂主要包括埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)和法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等H2受体拮抗剂(H2receptor antagonist，H2RA)。

1.1PPI PPI是一种呈弱碱性化合物，当其处于酸性环境时，可以转化为次磺酸或次磺酰胺类化合物，并与H+，K+-ATP酶相互作用降低其活性，从而抑制胃酸分泌，继而改善FD患儿症状[12]。PPI中，泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑均为第一代PPI[13]。徐伟等[14]对多潘立酮和奥美拉唑应用于儿童FD的治疗效果进行比较发现，两者疗效相当，均可获得较理想的效果，患儿上腹痛综合征、餐后不适综合征等症状显著改善。但是，第一代PPI药物在儿童FD中的应用较局限，药效受代谢能力、给药时间等因素影响，且起效较慢，往往需要多次给药才能发挥最大的抑酸效果。王丹等[15]研究发现，单用奥美拉唑治疗FD患儿的治疗总有效率为73.44%(47/64)，显效率为65.62%(42/64)，均处于较低水平。该研究结果与徐伟等[14]的研究结果不一致，产生这一相反结果的原因可能与两项研究治疗过程中的给药时间、患儿代谢能力等不同有关。随着药理学的不断发展，新一代PPI逐渐应用于儿童FD的治疗。新一代PPI较第一代具有更理想的抑酸效果，且起效更快，使用后不会增加不良反应风险，更为安全可靠。曹莹等[16]的研究为观察组FD患儿增加埃索美拉唑治疗，结果发现，观察组治疗后连续酸暴露时间>5 min频次更小，总pH<4时间占总时间的比值更低，说明埃索美拉唑具有较高的抑酸效果。另外，新一代PPI艾普拉唑也已进入研究阶段，其抑酸效果可媲美埃索美拉唑与雷贝拉唑，但在国内尚无艾普拉唑用于儿童FD治疗的相关研究，还需要在未来进行大样本、长时间的研究加以分析[17]。

1.2H2RA H2RA具有抑制组胺刺激酸分泌的作用，可竞争性结合壁细胞膜上的H2受体，诱导细胞内环腺苷酸大量分泌，减少胃酸分泌量，且H2RA可抑制乙酰胆碱或胃泌素刺激的酸分泌[18]。常见的H2RA包括法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等。江雪娟和张艺[19]研究发现，加用西咪替丁联合治疗儿童FD，治愈率高于单用多潘立酮治疗的患儿，说明西咪替丁可促进FD患儿整体治疗效果的提升及病情的改善。但是，H2RA的应用对于部分FD患儿仍有局限，且H2RA的使用可抑制肝微粒体酶，影响肝血流量；另外，H2RA的应用可能会阻碍其他药物吸收，因此，H2RA用于治疗FD时，应注意药物的合理应用，尤其是与其他药物合用时，需关注不良反应、不良事件等[20]。随着现代药理学的不断发展，新一代H2RA的使用逐渐突破了前代H2RA的局限性，除具有抗组胺H2受体的作用外，还可发挥杀灭Hp和保护胃黏膜的作用。但是，目前将H2RA用于胃炎、胃溃疡等疾病治疗的研究较多，药物治疗儿童FD的获益仍未明确，且尚处于研究阶段，还需要进一步观察和探讨。

2 促动力剂

促动力剂也是治疗FD的一线药物，常用药物主要包括多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)4受体激动剂和红霉素，药物在使用后可以通过增加食管下括约肌张力、协调幽门收缩、恢复胃肠收缩力等机制，促进FD患儿的食管蠕动，从而缓解患儿上腹饱胀、早饱等症状，达到治疗的效果[21]。

2.1多巴胺受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂可直接对FD患儿胃肠壁发挥作用，选择性阻断多巴胺受体，增加胃动力及食管张力，进而促进胃排空进程，达到治疗的目的。多潘立酮是儿童FD常用的多巴胺受体拮抗剂，属于苯咪唑类化合物，可有效发挥治疗效果，主要通过促进并协调胃蠕动、胃十二指肠运动，强化食管下括约肌张力，降低胆汁反流发生风险，进而抑制呕吐、恶心等不良反应的发生，安全性较可靠[22]。杨丽萍[23]研究发现，FD患儿应用多潘立酮治疗后，胃窦收缩频率和收缩幅度均升高，临床症状积分降低，说明多潘立酮对儿童FD具有一定治疗效果。在药物安全性方面，Giudicessi等[24]研究发现，多潘立酮可能增加患者不良心血管反应。可见，多潘立酮用于儿童FD的治疗虽然能促进胃窦收缩，缓解患儿主要症状，但也应注意药物使用后可能带来的不良反应。

2.25-HT4受体激动剂 5-HT4受体激动剂主要通过调节胆碱能神经节发挥胃动力作用，药物在使用后可直接作用于胆碱能神经节后纤维，诱导乙酰胆碱释放，而乙酰胆碱有利于促进上消化道平滑肌运动，进而发挥促胃动力、改善消化不良症状等功效[25]。同时，5-HT4受体激动剂不增加结肠运动，不会引起相关的不良反应，安全性较好。莫沙必利是目前常用于儿童FD治疗的一种5-HT4受体激动剂，可有效改善患儿嗳气、腹胀、早饱等症状，促进患儿机体功能恢复[26]。高龙军等[27]对比了不同益生菌联合莫沙必利治疗喂养不耐受早产儿的效果，结果发现，两组患儿的日平均大便次数、胎粪排尽时间、初次排便时间比较差异无统计学意义，且两组患儿治疗后的血清胆红素水平均较治疗前逐渐降低，说明在益生菌基础上联合使用莫沙必利有利于促进人体胃动力，改善或避免患儿胃肠紊乱。由此推测，莫沙必利可通过促进胃动力对FD患儿起治疗作用。

2.3红霉素 红霉素具有胃动素样作用，可诱导内源性胃动素释放，也可在胃肠道平滑肌细胞上通过结合胃动素受体而催生胃动力，最终促消化道动力改善[28]。应用红霉素可促进并稳定FD患儿胃肠道平滑肌收缩，使患儿的胃肠道平滑肌收缩趋于规律化，治疗效果确切[29]。郑瑜力等[30]在两组FD患儿的治疗方案中均应用了红霉素，治疗后两组的有效率均处于较高水平，汉密顿抑郁量表评分均较治疗前降低，且症状逐渐消失。但红霉素是一种大环内酯类抗生素，若大剂量用药或用量不当可能造成胃肠道反应，故应谨慎使用[31]。

3 助消化药

助消化药在儿童FD的治疗中以消化酶复方制剂常见，其治疗效果已得到广泛认可，主要药物包括双酶消化散、复方阿嗪米特等。助消化药中，消化酶可促进FD患儿消化功能改善，降低患儿肠腔内尚未消化的食物比例，从而缓解患儿消化不良相关主要症状；此外，微生态制剂还可改善FD患儿的肠道内菌群平衡，促进患儿腹胀、食欲不振等症状迅速缓解[32]。双酶消化散是一种复方制剂，由乳酶和蛋白酶合制而成。乳酶可干燥活肠球菌，进入肠道后分解糖类生成乳酸，调节肠内酸度，对腐败菌的生长繁殖进程及肠内发酵起抑制作用，减少产气量，从而发挥促消化与止泻作用；胃蛋白酶在胃酸协助下分解蛋白质，发挥促消化作用[33]。双酶消化散对FD的治疗效果目前已经得到普遍认可，该药具有起效快、不良反应少等优势。张怀琴等[34]将双酶消化散用于儿童FD的治疗，取得了理想疗效。复方阿嗪米特综合了各种消化酶，在增加胆汁、胰酶分泌的同时，还能减少肝内胆固醇的生成与排泌，有利于促进消化，改善脂肪、蛋白质等吸收，减少肠腔内未消化食物的量，从而改善FD患儿的临床症状[35]。张延峰和薛继红[36]对治疗组FD患儿在对照组莫沙必利治疗基础上增加了复方阿嗪米特治疗，结果发现，治疗组总有效率显著高于对照组[87.5%(35/40)比75.0%(30/40)]，且治疗组嗳气、上腹痛等临床症状评分更低。说明复方阿嗪米特的应用有利于提高FD患儿的治疗效果，有助于改善患儿临床症状。因此，在消化酶复方制剂的使用方面，临床可综合患儿自身情况(如胆汁分泌不足)，为患儿针对性选药，以缓解药物所致消化不良。

4 根除Hp的药物

Hp是导致十二指肠溃疡、胃窦炎等疾病的重要原因，虽然Hp与FD关系的研究报道较少，但FD患者的Hp感染发生率较高[37]。由此推测，Hp感染可能与FD的发生有关，可以从检测并根除Hp方面着手，为患儿选择合理的药物治疗。刘旭等[38]对FD患者Hp感染情况进行观察，结果发现，患儿Hp感染的检出率较高，提示Hp感染对FD的发生、发展有一定影响。因此，临床应重视Hp在FD患儿病情中的作用，及早发现患儿Hp感染情况并及时采取相应的治疗措施。目前，根除Hp治疗通常采用三联(PPI+两种抗生素)或四联(PPI+铋剂+两种抗生素)疗法。Moayyedi等[39]对FD患者进行回顾性分析，发现三联或四联疗法根除Hp均可使FD患者获益。萧灿荣等[40]应用三联疗法治疗儿童FD合并Hp感染，结果Hp根除率较高，不良反应较低。提示，对于存在Hp感染的FD患儿，可评估患儿的具体情况，针对病因进行根除Hp治疗，可能对提高FD整体治疗获益有一定积极意义。

5 中 药

对于功能性胃肠道疾病，祖国医学有其独特的理念和经验。中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于2010年制定了《FD的中西医结合诊疗共识意见(2010)》，其中发表了对中西医结合治疗FD的治疗建议[41]。日本有研究发现，许多汉方草药应用于FD的治疗均有效[42]。目前，治疗儿童FD的中药形式主要包括颗粒剂、胶囊以及口服剂。陈玲等[43]在对照组应用莫沙必利治疗的基础上，给治疗组FD患儿增加复方参芪软胶囊治疗，结果发现，治疗组的治疗有效率高于对照组[91.7%(66/72)比76.4%(55/72)]。张少辉等[44]分析了健胃消食口服液对FD患儿的治疗效果发现，健胃消食口服液可有效改善患儿嗳气、反酸等临床症状。李文玲等[45]应用醒脾养儿颗粒治疗儿童FD发现，醒脾养儿颗粒联合西药的治疗优于单用西药。以上结果均表明，合理应用中药有利于改善FD患儿症状，提高整体疗效，且部分中药效果优于西药。但中药在儿童FD治疗中的应用还有许多需要改进的地方，如儿童FD表现较为多样，其辨证分型与治疗方案未能形成统一的认识；中药治疗的口感有待提升，口感差可能造成患儿治疗依从性较低，影响治疗效果。对此，临床应积极探索中药治疗儿童FD的合适方剂，尽快形成儿童FD中医诊治专家共识，改进口服药物的口感，促进临床治疗有效性与安全性的提升。

6 小 结

儿童FD的药物治疗首先应明确病因，其次为患儿选择合理的治疗方案，包括单一或联合用药。近年来，抑酸剂、促动力剂等在儿童FD中的应用得到了一定发展，中药治疗由于独特的优势，也逐渐进入儿童FD治疗的研究领域，取得了一定成效。然而，西医治疗、中医治疗、中西医结合治疗均存在对儿童FD作用机制研究缺乏的问题。另外，部分FD患儿病程较长、药物治疗时间长，治疗期间应针对个体情况适当调整治疗方案。目前尚缺乏对远期效果的研究，且大多研究均纳入短期治疗的患儿，缺乏对FD患儿长期随访的数据，而部分药物(如PPI)长期服用也可能产生严重的不良反应，因此，监测不良反应、对长期服药患儿远期随访均是有必要的。