对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷

周乙华 李彤 庄辉

最近，中华医学会感染病学分会和GRADE 中国中心发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)》(以下简称《指南》)[1]。尽管《指南》在引言部分强调“基于当前最佳证据”，但《指南》中有些内容存在与参考文献不符；倾向性引用会议的论文摘要；对正式发表的相关论文引用不够；对预防乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的部分关键策略缺乏推荐意见；部分推荐意见证据不足或缺乏证据等问题。本着学术争鸣原则，我们对该《指南》提出管见如下。

一、对《指南》总体内容评价

我国预防HBV 母婴传播的主要策略是：(1)对所有孕妇筛查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e 抗原(HBeAg)。如有条件，对HBsAg 阳性孕妇定量检测HBV脱氧核糖核酸(DNA)；(2)对HBsAg 阴性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗免疫；(3)对HBsAg 阳性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合免疫；(4)对高病毒载量孕妇给予抗病毒药物预防；(5)HBsAg阳性母亲的婴儿完成第3 针乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 个月检测HBsAg 和乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)，对HBsAg 阳性婴儿随访；对抗-HBs 阴性婴儿补种乙型肝炎疫苗[2]。因此，预防HBV 母婴传播的关键策略是对新生儿进行乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗和HBIG 联合免疫，对高病毒载量孕妇抗病毒预防是补充措施。

但该《指南》在13 条推荐意见中，与抗病毒治疗相关内容占9 条(其中7 条直接相关，2 条提及抗病毒药物预防)，会让读者误认为抗病毒药物是预防HBV 母婴传播的关键。此外，该《指南》对所有孕妇产前筛查HBsAg 和HBeAg等血清学标志物、对HBsAg 阴性母亲的新生儿乙型肝炎疫苗接种、对HBsAg 阳性母亲的婴儿完成第3 针乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 个月检测抗-HBs 等3 项预防HBV 母婴传播的关键策略均无推荐意见。

二、对《指南》推荐意见 2 商榷

《指南》推荐意见2 建议HBV DNA ≥ 2×105IU/mL的孕妇进行抗病毒预防，以阻断母婴传播，对HBV DNA水平介于1×104IU/mL至2×105IU/mL时，可与患者充分沟通后再决定是否干预。其证据是根据2018 年美国肝病学会和2017 年欧洲肝病学会的相应指南，以及我国2019 年版慢性乙型肝炎防治指南。

2018 年美国肝病学会和2017 年欧洲肝病学会的指南均建议, 孕妇HBV DNA > 2×105IU/mL时才应用抗病毒药物预防[3-4]。2018 年美国指南还明确指出，以HBV DNA> 2×105IU/mL为治疗阈值是保守的，且强烈建议HBV DNA ≤ 2×105IU/mL无需抗病毒治疗[3]。2019 年7 月该《指南》发表时，我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》”尚未定稿，而且最后定稿时也只建议给HBV DNA> 2×105IU/mL孕妇进行抗病毒预防。这些关键性内容，不能随意更改或添加。

目前各国指南建议抗病毒治疗的HBV DNA 阈值虽然不一(表1)，但都不建议≤ 2×105IU/mL时进行抗病毒预防[3-7]。该《指南》建议的“HBV DNA 水平介于1×104IU/mL至2×105IU/mL时，仍有一定母婴传播风险，可与患者充分沟通后决定是否干预”，缺乏循证医学证据。

三、对《指南》推荐意见10 商榷

该《指南》推荐意见10 涉及剖宫产，认为“对妊娠期未进行抗病毒阻断、分娩时HBV DNA ≥ 2×105IU/mL且存在胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等情况时，孕妇有可能从剖宫产中获益”。因为胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等本身就是剖宫产的适应证，可以选择剖宫产，这符合临床实践原则，与分娩时HBV DNA ≥ 2×105IU/mL无关。

虽然有报道剖宫产可以减少母婴传播[8]，但更多研究结果显示，剖宫产不能减少母婴传播[9]，目前支持剖宫产能减少母婴传播的证据不足。美国肝病学会[3]、欧洲肝病学会[4]和美国母胎医学会[5]均明确指出，不建议剖宫产来减少HBV 母婴传播。此外，亚太肝病学会[6]、瑞典[10]、印度[11]和我国台湾[12]肝病学会的指南或立场声明均没有建议剖宫产预防HBV 母婴传播。因此，不能单纯为了阻断母婴传播而选择剖宫产。

表1 各国(地区)指南以阻断HBV 母婴传播为目的的孕期抗病毒预防阈值、开始给药时间和首选药物

注：TDF：替诺福韦酯；LdT：替比夫定；LAM：拉米夫定

四、对《指南》中“乙型肝炎病毒母婴传播防治流程”图的商榷

1.流程图建议孕妇HBsAg 阳性“符合慢性乙型肝炎治疗标准”时，“加用TDF 或LdT”，欠妥当，应建议首选TDF，因慢性乙型肝炎患者需要长期治疗，而LdT 易发生耐药。

2.流程图中间位置未达到慢性乙型肝炎治疗指征的“HBV DNA ≥ 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周”的孕妇，不应用左侧慢性乙型肝炎的路径管理。

3.流程图没有对HBV DNA < 2×105IU/mL孕妇的管理建议，而这部分孕妇约占70%。

4.流程图未说明在监测中如发现不符合乙型肝炎治疗指征的孕妇管理建议。

5.流程图中“分娩时生物化学、病毒学、影像学评估”下分列“母亲”与“婴儿”，容易误解“婴儿”也需要做这些检查。因此，需要明确是针对HBsAg 阳性母亲，对“婴儿”没有必要进行这些检查(特殊情况例外)。

6.分娩时对母亲评估，即使肝功能异常，难以排除由妊娠或分娩诱发，因此不能按“符合慢性乙型肝炎治疗标准”立即开始抗病毒治疗，应只对确诊为慢性乙型肝炎母亲进行抗病毒治疗。

7.婴儿“免疫方案”一栏中，应增加接种最后1 针乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 个月检测HBsAg 和抗-HBs。

五、对《指南》其他内容的意见

该《指南》全名为“中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)”，查阅国内外指南，极少在题目中使用国家名称。一组研究人员的观点，并不能代表一个国家的观点。因此，《指南》的名称值得商榷。

该《指南》参考文献引用存在一些问题如下：

1.过多引用全文未正式发表的会议摘要。《指南》的75篇参考文献中，14 篇属于会议摘要(11 篇出自主要作者课题组，其中6 篇为全文未发表的国内地区会议摘要)。会议摘要通常未经同行专家严格评议，读者难以查到此类文献；即使查到，因无法获得全文，难以判断其科学性。

2.《指南》某些内容与参考文献内容完全不符。《指南》推荐意见6 建议“ 如果出现ALT 持续升高，或≥ 5×ULN……建议符合CHB 抗病毒治疗指征者采用TDF治疗，按照CHB 防治指南随访、监测”，引用了参考文献11 和参考文献41，但该2 篇文献并未提供支持这一建议的证据。

3.引用参考文献时，对某些内容缺乏全面考虑。《指南》推荐意见5 中描述“系统评价显示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)类似物的孕妇所生婴儿出生缺陷率为0.66%，低于我国(5.6%)和美国亚特兰大市先天性缺陷计划(2.8%)的出生缺陷率”。事实上，我国人群数据的出生缺陷率包含了所有各种轻重不一的异常情况，与报道的抗病毒治疗后严重婴儿出生缺陷率无可比性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明周乙华、李彤、庄辉：撰写文章