螺旋CT引导下肿瘤组织间125I粒子植入用于肝癌的疗效分析

郑树成 李玉柱 王洪峰 张德江 赵林

放射性125I粒子植入是一种内放射治疗。在手术中或在成像设备的引导下，直接植入肿瘤内，通过持续的放射释放杀伤肿瘤细胞[1]。目前，介入治疗(包括经导管动脉化疗栓塞和消融)是原发性肝癌的主要治疗方法。然而，如果原发性肝癌的病灶位于特殊位置(如膈顶部)或靠近重要导管(如胆管、门静脉等)。并经评估或经导管动脉化疗栓塞，疗效不佳。同时，对于那些被认为不适合消融的患者，没有很好的治疗方法[2]。本研究旨在是评价CT引导下放射性粒子125I治疗肝癌患者的有效性和安全性。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年6月至2018年6月就诊于我院收治经相关临床资料诊断的原发性肝癌患者，包括原发和术后复发、肝癌灶、肝功能等，不适合手术切除或肝移植，或不接受手术切除或肝移植。肝癌病灶的治疗和评价或经导管动脉化疗栓塞治疗效果较差，或病灶位置不适合消融治疗，尤其是在膈顶、胆管、门静脉等重要导管结构部位。肝功能Child-Pugh分级A级-B级，患者预期生存时间≥6个月。所有患者均签署知情同意书。

二、一般资料

原发性肝癌63例，男47例，女16例，平均年龄(53±8)岁。所有患者均行CT引导下放射治疗和125I粒子植入治疗。病变总数75个，其中16个病灶长度小于5 cm。所有病变的平均直径(6.5±0.8)cm。

三、仪器设备

放射粒子治疗计划系统(TPS)和粒子植入物由珠海和佳医疗设备有限公司提供。放射性核素由北京智博高科技生物技术有限公司提供。平均存活率为28.86 MBq，半衰期为60.1 d。

四、方法

根据治疗方案，先将穿刺针插入人体肿瘤，间隔(0.5～1.0)cm。在确定合适的位置后，拔出针心，观察到没有血液流出，并安装粒子注入枪。注入枪腔的粒子源被移动到出口孔，插入针心到末端，粒子通过孔进入肿瘤体。然后，将针头和针心从0.5～1 cm处取出，完成第二次插入操作。根据TPS系统提供的图像上放射性粒子的分布情况，重复上述步骤，直到所有操作完成为止。

五、观察指标

评价CT扫描治疗粒子植入的疗效。肿瘤病灶植入粒子。术后2个月行CT检查，评价粒子植入术的疗效。采用RECIST 1.1标准评价肿瘤疗效。短期疗效评价时间为2个月，接近125I半衰期。术前、术后3天、术后1个月、术后2个月记录肝功能及并发症的变化，术后6个月内并发症发生情况。

六、统计学处理

采用SPSS 19.0统计分析软件包对数据进行处理。采用配对t检验比较术前、术后肝功能差异。P<0.05为有统计学意义。

结 果

一、粒子植人治疗效果

所有患者均成功完成了手术。所有病变共植入1 794粒子，每个病变最少5粒，最多60粒。术前肿瘤匹配周边剂量(MPD)为60～120 Gy。75个病灶，完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)10例，稳定(SD)39例，进展(PD)22例，总有效率(CR+PR)约18.70%。对于长径<5 cm的16个病灶，CR 4例，PR 8例，SD 3例，PD 1例，总有效率75%。

二、肝功能变化和并发症发生情况

与术前相比较，术后1、2个月出现肝功能ALT、AST明显升高(P<0.05)。术后3 d ALT、AST与术前、术后各时点比较差异无统计学意义(均P>0.05)。术前、术后血清总胆红素、白蛋白差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

三、并发症发生情况

6个月内随访发现颗粒移位24例(肝内移位18例，肺转移6例)，种植转移2例，气胸2例，恶心、呕吐、厌食症1例，症状经对症治疗后缓解。无局部出血、胆瘘、肠出血坏死、放射性肺炎等严重并发症。

讨 论

放射性粒子植入是一种内部放射疗法，125I可以持续释放27.4 g 31.4 ke X射线和35.5 keV 射线(主要是γ射线)，这些射线通过辐射与DNA分子链(单链断裂)相互作用。(双键断裂)射线和水分子产生的氧气破坏肿瘤细胞的生物大分子并杀死肿瘤[3]。该方法具有颗粒高度共形、靶剂量高、肿瘤再定植减少、连续照射(半衰期长)改善生物学效应等优点。剂量率的降低可降低肿瘤细胞的增氧率，即杀伤肿瘤细胞时辐射对氧的依赖性，部分克服了肿瘤细胞对辐射的抵抗力，且靶照射不随器官运动而改变。辐射剂量率低，易于保护[4]。因此，放射性粒子植入治疗正在逐步开展，范围的应用也在不断扩大。

在我国，有两种主要的治疗原发性肝癌的方法。一种是在手术期间将大量的放射性粒子粒子植入怀疑残留的癌组织的肿瘤床(切缘)。为了杀死不能完全切除的亚临床病灶，防止肿瘤局部复发；第二，在成像设备的指导下，将125I粒子直接植入肝癌内。大部分研究表明局部复发率较高，生存率较低[5]。本研究结果表明，放射性粒子植入的总有效率较低(18.7%)，与文献报道的结果不一致。推测大面积的肝癌病灶很难确保其在实践中完全符合TPS计划。因此，可能存在一些盲点(由于技术原因不能植入颗粒的区域)；其次，原发性肝癌具有生长快、易复发和转移的特点。90%局部125I粒子照射的总剂量约为197天，控制时间较长[6]。对于体积较大的病变，往往需要大量的颗粒才能达到满意的治疗效果，但过多的颗粒增加了辐射损伤的几率，但不增加颗粒的数量。因此，对于直径大于5 cm的病变，有效率明显降低。在本研究中，对于直径小于5 cm的病变，粒子植入的有效率显著提高(75%)。由于缺乏粒子植入和体外放射治疗的比较研究，以及现有的微创治疗，如经导管动脉化疗栓塞、消融(酒精、射频、微波等)，在其他治疗中，放射性粒子植入是治疗的选择之一。

放射性粒子125I在体内的剂量分布服从逆半径平方定律，其有效距离为1.7 cm。从理论上讲，周围正常组织的辐射损伤并不明显。本研究表明，术后短期内无严重肝功能损害.然而，由于肝脏是一个反应较晚的组织，Co-I粒子被低剂量率照射一段较长的时间，所以真正的肝脏损伤可能会在稍后发生，而在这个过程中，其他治疗通常是辅助的[7]。需要进一步的研究来确定放射性粒子对肝功能的长期影响。在本研究中，粒细胞易位的发生率较高，这可能与以下两个因素有关：一是肝内多通道结构(肝动脉、门静脉、肝静脉、胆管等)。颗粒可能直接进入肿瘤，或在肿瘤坏死后迁移。二是抽针力矩为负压，导致粒子在针道中运动。因此，在没有血液回流的情况下，需要缓慢地拔出针头并插入针心。在放射性粒子植入过程中，一些肿瘤细胞会黏附在穿刺针上，从而导致针头植入转移[8]。据报道，经皮穿刺针植入术的发生率约为0.2%～3.4%。建议术前优化治疗方案，术中采取无水乙醇或化疗药物浸泡穿刺针等措施，防止针植入。2例出现气胸，提示应选择肺穿最小的针，以减少气胸的发生率。在本研究中，1例患者出现恶心、呕吐和厌食症，可能是一种轻微的放射性炎症反应引起的局部粒子接近肠道。因此要求在植入微粒时应考虑胃肠道形态和位置的动态变化，并控制胃肠道附近的边缘匹配剂量。然而，在本研究的63例患者中，有75个病灶植入了放射性粒子。无局部出血、胆瘘、肠出血、坏死、放射性肺炎等严重并发症。这表明放射性粒子植入治疗原发性肝癌是相对安全的。本研究存在一些不足，如未照射、未与其他治疗方法进行对比分析、随访时间较短、未能分析放射性粒子植入对生存的影响等，有待进一步加强[9]。

图1 原发性肝癌患者，男，50岁，术后复发多次，A：植入前肝脏及其附近病灶：B：粒细胞植入过程，C：术后3个月病灶缩小，发现残留高密度颗粒

表1 放射性粒子植入后患者肝功能的变化

注：与术前相比较，*P<0.05

综上所述，我们认为对于直径<5 cm的患者，尤其是在病变部位(如位于膈肌顶部)或靠近重要导管(如胆管)的患者，经评估或接受经导管动脉化疗栓塞后，经评估不适合消融的患者可考虑植入放射性粒子，可望取得较好的短期疗效。对于直径>5 cm的病变，应采用其他的手段进行治疗，以提高效率。