原发性胆汁性胆管炎并发自身免疫性甲状腺炎的研究进展

胡晨波 蒋春花 金宏慧 严蓉妹 黄春红

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)原称原发性胆汁性肝硬化，是一种以进行性胆汁淤积为特征的慢性自身免疫性肝病，最终导致终末期肝病[1]。虽然PBC的发病机制至今仍不完全清楚，但该病以女性为主，有非器官特异性自身抗体的存在，常与自身免疫性疾病相关联，故目前多数的病因学研究认为PBC是机体在遗传因素和某些环境因素的共同作用下，诱发体内免疫功能失衡，进而导致疾病发生。众所周知，患一种自身免疫性疾病更容易发展为其他自身免疫性疾病。PBC的肝外表现一般为自身免疫性，先前发表的研究表明，PBC患者可能有61%的风险同时并存不止一种与免疫相关的疾病[2]，表1概述了PBC患者的肝外自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)最为常见。本文就近些年PBC相关的AITD研究进展进行综述。

表1 与PBC相关性肝外自身免疫性疾病

一、AITD是PBC最常并发的肝外自身免疫病

AITD有多种类型，但主要的是两种类型：第一种是慢性淋巴细胞性甲状腺炎或称桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，通常导致甲状腺功能减退；第二种是格雷夫斯病(Graves disease,GD)，以甲亢为特征[3]。甲状腺功能减退在PBC患者中最常见，最常见的类型是HT。

现有证据显示AITD是与PBC相关性最高的疾病之一，PBC患者甲状腺功能障碍的患病率在5.6%到22%之间。Crowe等报道在95例PBC患者中有25例(26%)甲状腺抗体阳性，其中13例伴有甲状腺功能障碍，多为甲状腺功能减退(32%)[4]。几年后，Elta等检查了58例PBC患者血清中的甲状腺激素，发现PBC患者甲状腺功能减退的患病率为22%。其中一半的患者，甲状腺功能减退在诊断PBC之后，并且激素替代治疗改善了高胆固醇血症、嗜睡和厌食症[5]。在一项研究中，9%的PBC被诊断为非特定的甲状腺疾病[6]。另一项对PBC患者的研究显示，20.4%的患者患有HT，3.2%的患有Grave`s甲状腺炎[2]。最近Floreani等[7]的一项研究发现：在921例PBC患者中同时合并甲状腺疾病共有150例(16.3%)，其中94例(10.2%)合并HT，15例(1.6%)合并GD，41例合并其他甲状腺疾病；该研究还发现150例合并甲状腺疾病的PBC患者中，34例(22.6%)甲状腺疾病的发病时间早于PBC，116例(77.4%)甲状腺疾病与PBC同时或紧随其后被发现，表明这种合并现象不能简单地被定义为某一自身免疫病的器官外表现，或许存在其他的发病机制，仍待进一步研究。

二、PBC并发AITD的可能机制

PBC并发AITD病因至今仍不完全清楚，目前多数研究认为是机体在遗传因素和某些环境因素的共同作用下，诱发体内免疫功能失衡，进而导致疾病发生，其发病机制尚未明确，而免疫调节异常是疾病发展的重要环节。PBC患者甲状腺疾病发病率增加的原因尚不清楚，尽管其机制可能是自身免疫，类似于其他肝外表现。PBC患者甲状腺疾病发病率增加的一种假设是：在肝脏和甲状腺中存在自身反应性T细胞或类似的上皮抗原，与抗甲状腺自身抗体存在交叉反应性[8]。随着分子遗传学、人类全基因组学关联研究(genome．wide association studies，GWAS)和风险相关单核苷酸多态性研究的进展，一些学者认为基因在自身免疫病的共存中发挥主要作用。

研究表明，基因PTPN22 rs2476601的多态性(编码淋巴组织特异性蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22与多种自身免疫状况有关，如1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、GD、重症肌无力。酪氨酸磷酸酶非受体型22对T细胞活化和T细胞发育的负性控制作用，这解释了PTPN22基因变异与自身免疫的关系。Kug等[9]在230例PBC患者(64例诊断为PBC合并AITD)和421例健康者中检测了10种与已经证实与AITD相关的基因突变，结果发现:PTPN22(rs2476601)的多态性和PBC(OR=1.43，P=0.035)、PBC合并AITD(OR=1.74，P=0.028)的发生风险明显相关，表明PBC与AITD的并发存在一定的基因基础。同样，一项日本的分析显示，PTPN 22单倍型中的一种可能会显著调节PBC的发病风险。但在一项早期候选基因研究中否定了PTPN22SNP与PBC易感性之间的联系[10]，在GWAS研究中也没有报道这种变异与PBC风险之间的关联[11]。目前关于PBC并发AITD的研究多停留于临床流行病学方面，上述研究提出了潜在的并发机制，但是仍需进行更为具体的研究和验证。

三、PBC并发AITD时的诊断

当符合以下三个条件满足任意二个时，PBC的诊断成立:(1)胆汁淤积的生化证据：主要是碱性磷酸酶升高；(2)抗线粒体抗体的出现；(3)组织学证据：非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏。疲劳和瘙痒是PBC最常见的临床表现。PBC中胆汁酸分泌减少，导致脂溶性维生素吸收不良，因此维生素缺乏可能风险增加。虽然其发病机制尚不完全清楚，但代谢性骨病是PBC的另一个常见并发症，20%至44%PBC患者出现骨质疏松症[12]。HT是PBC最常见的自身免疫性疾病和最常见甲状腺功能减退的原因。诊断依据是临床特征，除了甲状腺超声表现外，甲状腺过氧化物酶抗体(95%HT患者中存在)，另一种是甲状腺球蛋白抗体(60%至80%HT患者中发现)。症状和体征是多样的，可表现为便秘、干燥、皮肤湿冷，心动过缓，月经量减少，记忆变差和抑郁。PBC合并甲亢的病例很少，Grave’s病是这些患者中最常见的疾病[13]。Grave’s病是由刺激甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素受体抗体引起[14]。常出现在30至60岁之间，可依据临床表现、甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸升高，以及促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平降低诊断。Grave’s病还可以通过血清TSH受体抗体水平、放射性碘摄取和甲状腺超声来诊断。症状多种多样，包括心悸、颤抖、热不耐受、体质量减轻、腹泻、心动过速和焦虑。

在诊断PBC并发AITD的过程中，首先需要注意的是与甲状腺功能异常相关的肝损伤，临床中应注意从症状、体征、自身抗体谱、组织病理学表现等方面鉴别。AITD导致的肝损伤在其得到控制后，肝功能可以恢复正常。另外，甲状腺功能降低与NAFLD风险增加有关。Bano A等[15]进行了一项以大样本人口为基础的前瞻性队列研究，调查甲状腺功能的变化与NAFLD的关系。在该项研究中纳入9 419例参与者(平均年龄64.75岁)，中位随访时间为10.04年(四分位数范围为5.70～10.88年)。调整年龄、性别、队列、随访时间、使用降血脂药物和心血管危险因素后，发现较高的游离甲状腺素水平与NAFLD的风险降低有关(比值比0.42；95%CI：0.28～0.63)。TSH水平升高与NAFLD发生临床相关纤维化的风险增加有关(比值比1.49；95%CI：1.04～2.15)。与正常甲状腺功能相比，甲减的NAFLD风险高1.24倍(95%CI，1.01～1.53)。并且从甲减到甲亢，NAFLD的危险性逐渐降低(P=0.003)。此外，治疗甲状腺功能亢进的药物如丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑可导致药物性肝损伤，轻者表现为轻微的血生化和组织学异常，严重者可表现为胆汁淤积和急性中毒性肝炎，甚至可导致暴发性肝炎致死。

四、PBC并发AITD时的治疗

临床上治疗PBC合并AITD的患者，应在熊去氧胆酸的基础上选用适当的AITD治疗方案，熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid,UDCA)是一种亲水性胆汁酸，被认为是PBC的一线治疗方法[16]。研究表明，在剂量13～15 mg/kg/d的情况下，可改善肝脏生化指标提高患者免移植存活。UDCA的作用机制被认为是利胆、抗炎、细胞保护和免疫调节。然而，PBC患者对UDCA的生化应答是有一定差异，大约40%的患者不能达到充分的应答，即血清碱性磷酸酶≤2倍于正常人的上限。因此，人们继续努力寻找有效的辅助或替代疗法。2016年核受体FXR的配体奥贝胆酸(Obecholic acid,OCA)(5～10 mg/d)被有条件地批准在美国和欧洲作为UDCA的辅助药物使用，或者作为UDCA治疗一年后应答不佳患者的治疗。一项Ⅱ期随机、对照临床试验，评估OCA剂量分别为10 mg/d，25 mg/d或50 mg/d与安慰剂比较。共有165例患者，99例OCA患者中有69%(68/99)的ALP至少降低20%，而安慰剂组的ALP只有8%(3/37)患者下降(P<0.0003)[17]。OCA在失代偿性肝病中的应用尚不完善。2017年9月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug administration,FDA)发布了关于在晚期肝纤维化背景下服用OCA的警告。贝特类被FDA批准为降脂药。它们还被认为能激活过氧化物酶体增殖物活化受体(Peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)，这是一种核受体，也参与各种代谢过程，包括胆汁酸稳态。动物研究和早期临床试验表明，PPAR激动剂可诱导β氧化相关基因的表达，减少炎症和氧化应激，并增加有益的脂肪因子(如脂联素)的分泌。此外，它们还与血清碱性磷酸酶下降有关，因此他们被认为是潜在的胆汁淤积性肝病的治疗方法。一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究显示，88例对UDCA单药无效的患者中，67%的患者在服用剂量为400 mg/d苯扎贝特，一种泛PPAR激动剂治疗时，其碱性磷酸酶水平降到了正常水平[18]。

GD的治疗是以抑制甲状腺过氧化物酶从而阻断甲状腺激素合成的抗甲状腺药物(甲硫咪唑、甲亢平或丙基硫氧嘧啶)为基础的。当甲状腺功能亢进心率超过90次/min或同时合并心血管疾病时，可使用β受体阻滞剂。对于严重的肝功能不良患者，一般不选择抗甲状腺药物治疗，可以考虑使用放射性碘或甲状腺切除术治疗，但这两种治疗都会导致甲状腺功能减退，必须终生补充左甲状腺素。

HT的治疗主要是甲状腺激素药物的替代治疗，根据美国甲状腺协会甲状腺激素替代工作组的建议，治疗慢性甲状腺功能减退症的方法是长期每天服用合成左甲状腺素，剂量为1.6～1.8 μg/kg[19]。此外，不同的药物可能与左旋甲状腺素的代谢相互作用，此时若要使TSH水平正常，必须增加左甲状腺素的用量。特别是在使用利福平或舍曲林治疗的患者中，而利福平和舍曲林都是PBC患者治疗瘙痒的常用药物。由于目前缺乏关于PBC并发HT患者的甲状腺激素替代治疗的专门研究，我们建议这样的患者应由内分泌专家随访，因为左旋甲状腺素过量时可有骨质疏松的风险。

五、PBC并发AITD对PBC自然进程及预后的影响

并发AITD是否会对PBC的自然进程及预后产生影响目前仍不是十分明确，国内外仅有少数相关研究。一项对150例合并甲状腺功能不全的PBC患者及771例未合并甲状腺功能不全的PBC患者的调查研究发现，两组患者诊断PBC时的生物化学检查结果差异无统计学意义，乏力和瘙痒症状的出现比例差异也无统计学意义，且经长期随访两组患者的肝癌发生率、肝移植率、生存率、病死率差异均无统计学意义[7]。这一结果与来自于Kus＇A等的结果一致，在他们的患者队列中发现AITD本身似乎并没有对PBC的自然史产生重大影响[9]。这些结果表明肝外自身免疫性疾病的存在对PBC患者的生存无明显影响。此外，Muratori等[20]发现伴和未伴有自身免疫性疾病的PBC患者在诊断年龄、血清抗体水平及肝脏疾病的长期并发症方面无显著性差异(P>0.05)。另一方面，据Rigamonti等[21]报道，PBC合并系统性硬化症患者的肝病进展较慢。然而，Wangle等观察到中国的有和无重叠结缔组织病PBC患者在实验室特征上存在一定差异[22]。这些有趣的结果应该在今后关于肝外自身免疫性疾病和慢性胆汁淤积症进展的相关研究中进一步验证。

六、小结

PBC常并发有肝外自身免疫性疾病，但这似乎并没有对PBC的自然史产生重大影响。由于PBC最常见并发的自身免疫性疾病是AITD。因此，对所有PBC患者都需进行甲状腺功能的筛查。目前尚缺乏对PBC并发自身免疫病的诊断和治疗相应规范。临床医师应重视学科间的交流，尽量对PBC并发AITD患者早期诊断，并根据患者肝功能及甲状腺功能水平建立个体化的治疗方案，有效提高患者的生命质量。