托伐普坦联合尿毒清颗粒治疗肾病综合征的临床效果

张瑶琳，葛琪容，罗海波，乔建芬，林建美

肾病综合征在肾内科患者中占据相当的比例[1-2]，虽然对于该种疾病的研究时间较长，但其病因研究尚缺乏实质性的突破[1]。目前认为是由于多种原因所导致的肾小球基底膜通透性上升，出现蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症等症候群[2]。因无法对病因治疗，所以多以药物控制临床症状为主。使用袢利尿剂、噻嗪类利尿剂或者保钾利尿剂等，其主要机制是提升钠离子的排泄缓解水肿，但是易出现电解质紊乱，部分患者甚至出现利尿剂抵抗[3]，所以对新型治疗药物的探索从未停止。本研究以托伐普坦联合尿毒清颗粒对肾病综合征患者的治疗效果进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年8月—2018年12月四川省资阳市第一人民医院肾病内科诊治肾病综合征患者90例作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组(n=45)和观察组(n=45)。2组患者一般临床资料比较， 差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已经过医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①确诊为肾病综合征(包括原发性与继发性)[4]，合并水肿，年龄18～65岁；②从未使用过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，且符合本研究中所使用药物的用药指征；③血钠浓度处于正常范围之内；④接受本研究提供的治疗方案，治疗依从性良好且数据完整，可以完成分析。(2)排除标准：①合并出现尿路梗阻、血压不稳定或血栓栓塞等可能对研究结果构成影响的疾病；②对本研究中所使用的药物或器材等具有疑似或确定的过敏现象；③肝功能异常。

1.3 治疗方法 患者入院后根据诊疗规范进行治疗，他克莫司(杭州中美华东制药有限公司)0.1 mg·kg-1·d-1，每日早中晚餐前1 h服用，使其浓度控制在10 ng/ml为佳，以此标准调整用量；甲泼尼龙(天津天药药业股份有限公司)0.4 mg/kg第1周每日晨起服用1次，然后逐渐减少至5 mg/d。治疗期间注意患者的饮食营养等。

对照组在此基础上给予托伐普坦(浙江大冢制药有限公司)15 mg，第1天早晚服用7.5 mg，之后根据患者的尿量和体质量变化进行调整，以患者每日体质量下降0.5 kg左右为宜，如果1 d内患者的体质量下降超过1 kg，则第2天将托伐普坦用量减半；如果1 d内血钠浓度上升>8 mmol/L或者血钠>145 mmol/L,则第2天停止使用托伐普坦;1 d后若血钠恢复正常则恢复使用。用药7 d后改为每日7.5 mg晨起服用，连续服用1个月。观察组在对照组基础上给予尿毒清颗粒[康臣药业(内蒙古)有限责任公司]5 g于6：00、12：00、18：00服用， 22：00服用10 g，连续使用1个月。

在治疗期间严格限制患者的钠离子摄入量，保证每日氯化钠量低于3 g，但不限制饮水，不使用利尿剂，也不用血浆、白蛋白等进行扩容；若治疗过程中出现低血钾则及时补充，血清白蛋白低于20 g/L则皮下注射低分子肝素，防止血栓栓塞。

1.4 观察指标与方法 (1)肾功能指标：治疗前后晨起采集患者空腹肘静脉血5 ml，离心取上层血清利用美国贝克曼库尔特公司的AU7800型全自动生化仪及配套试剂盒，以酶联免疫吸附法测定血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);(2)尿量及血蛋白：治疗前后晨起采集患者中段尿，利用美国贝克曼库尔特公司的CytoFLEX S流式细胞仪测定血浆血红蛋白和血清白蛋白;(3)电解质检测：利用美国麦迪卡MEDICA公司的EasyLyte PLUS型电解质分析仪测定血清钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)浓度;(4)记录不良反应。

2 结 果

2.1 2组SCr及BUN比较 治疗后，2组SCr与BUN均降低，观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2 2组尿量及血红蛋白、血清白蛋白比较 治疗后，2组患者尿量、血红蛋白和血清白蛋白均上升，观察组上升幅度大于对照组(P<0.01)，见表3。

2.3 2组电解质比较 2组治疗前后血清钾、钙离子浓度均未发生明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 2组患者一般临床资料比较

表2 2组治疗前后肾功能指标比较

表3 2组患者治疗前后尿量、血红蛋白和血清白蛋白比较

表4 2组治疗前后电解质浓度比较

2.4 2组不良反应发生情况比较 2组各类不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

3 讨 论

肾病综合征因病因复杂、治疗困难和复发率较高及迁延不愈的特性，使众多医生束手无策。目前研究结果显示，罹患该种疾病患者所出现的症状均与肾小球滤过膜的通透性增高有关[5-6]。由于通透性增加，大量的蛋白质从尿液中流失，血清白蛋白浓度下降。临床工作中以大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿和高脂血症的“三高一低”对该种疾病的症状进行概括。本研究中所采用的治疗方式为给予标准剂量的激素，其中他克莫司可以促进细胞内皮素的分泌，收缩肾血管，提升血管阻力，降低肾的血流量，从而使肾小球滤过率下降，抑制尿蛋白的流失。甲泼尼龙为肾上腺皮质激素，其抗炎性反应的能力较强，可以直接作用于T淋巴细胞，阻碍有害抗体的生成，抑制肾小球的纤维化，从而改善肾小球滤过膜的通透性[7-9]。

罹患肾病综合征后，人体的蛋白丢失量增加，血浆胶体渗透压下降，导致水分从血管腔内进入组织间隙，形成水肿。有研究结果显示，约有1/2的患者血容量上升，血浆肾素水平下降[10]。而针对水肿治疗方法的选择，也是肾病综合征治疗的关键点之一。本研究中所使用的托伐普坦是选择性血管加压素V2受体拮抗剂，可以通过增加人体内自由水的方法达到消肿、利尿的治疗效果。但是该种药物对肾病综合征患者的利尿作用相关报道文献并不多。其原因可能如下：如果患者的肾功能较为正常，则出现低钠血症的几率不高，而如果患者的血液钠离子数值较为正常，则并不属于各类指南所推荐的血管加压素V2受体治疗适应证，相当比例的肾病综合征患者存在低血容量的表现，这对于该类药物的使用也存在一定的障碍，如果利尿过度，则存在诱发血栓栓塞、低血压或急性肾功能损伤的后果。但是在国内也出现了利用托伐普坦对肾病综合征患者短期内消除水肿成功的报道[11]，所以本研究将该种药物纳入使用范围，并且将药物的使用剂量控制在较为谨慎的范围内。

中医对于肾病综合征的研究时间也较为久远，中医理论中并不存在肾病综合征的诊断，中医认为该种疾病属于“水肿、关格”等范畴，主要以肾脾虚损，湿浊瘀血不祛而潴留体内久长所导致。而在治疗方法的选择上，中医也主张以清热解毒、利水消肿、益肾健脾、活血化瘀、通下泄浊为主[12]。尿毒清颗粒主要组成为大黄、茯苓、黄芪、白术、丹参、何首乌、菊花、车前草、姜半夏、甘草。其中大黄苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄。茯苓味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，利水渗湿，健脾，宁心。黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，补气固表，托毒排脓，利尿，生肌。白术味苦、甘，性温，归脾、胃经，健脾益气，燥湿利水，止汗。丹参味苦，微寒，归心、肝经，活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。何首乌味苦、甘、涩，性微温，归肝、肾经，补益精血，解毒，截疟，润肠通便。菊花味苦、甘，性微寒，归肺、肝经，散风清热，平肝明目，清热解毒。车前草味甘，性寒，具有利尿、清热、明目、祛痰的功效。姜半夏具燥湿化痰、降逆止呕之功。甘草补气益脾、和中缓急、调和诸药。在整体上，尿毒清颗粒可以起到活血化瘀、通下泄浊、益肾健脾的功效。有研究结果显示，黄芪可以对人体的免疫系统功能进行良好调节，降低纤维的生成量，改善尿蛋白含量，对肾脏具有明显的保护作用。大黄中所含有的大黄酸可以对肾脏系膜细胞具有明显的抑制作用，以此达到减缓肾小球硬化的过程。丹参可以改善肾脏的血流，调节局部组织的血流循环，利尿抗炎，保护肾脏[13-15]。综上，尿毒清颗粒可以作用在肾小球间质纤维化的诸多环节，保护肾单位，延缓肾功能的恶化，对于肾病综合征的治疗具有针对性。

表5 2组治疗过程中的不良反应发生情况比较 [例(%)]

本研究结果显示，经过治疗后，2组患者的肾功能指标、尿量、血红蛋白和血清白蛋白均明显改善，观察组的改善幅度大于对照组(P<0.05)，这肯定了在传统的以激素为主的治疗策略中，适当加入托伐普坦进行利尿，对于患者的症状和相关指标的改善具有积极作用，另外也显示在西医治疗方法的基础上，辅助以中药的联合，可以更为明显地提升效果。2组治疗前后电解质指标均未出现明显的变化，说明了2种方法在稳定电解质的水平方面，具有较为接近的疗效，一方面提示托伐普坦对于肾病综合征患者的利尿作用引发电解质紊乱的风险不高，另外一方面也说明中药的使用也不会对电解质的变化产生危险。

在不良反应方面，2组差异均无统计学意义，2种治疗方法虽然使用药物的种类较多，但在安全性方面基本等效，且患者可以耐受。这也可能因为中药大多是天然的，对于人体的损伤程度不高，而且还可能是中药的调节，使人体对于西药的耐受力增加，不过这还有待于进一步的探讨。

综上所述，使用托伐普坦联合尿毒清颗粒治疗肾病综合征患者，可以改善患者的肾功能、尿量和营养状态，稳定体内电解质水平，安全性良好。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张瑶琳：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；葛琪容：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；罗海波：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；乔建芬：进行统计学分析；林建美：课题设计，论文撰写