甲氨蝶呤联合米非司酮治疗瘢痕妊娠对机体细胞因子的影响

付虹

瘢痕妊娠指受精卵着床部位位于剖宫产的子宫瘢痕处向子宫肌肉层生长[1，2]。当前随着剖宫产率的增高，该病的发生率呈上升趋势。因其无特殊临床特征，故容易被误诊或漏诊，在临床上也出现盲目清宫等情况，可导致子宫大出血甚至危及患者生命[3，4]。瘢痕妊娠属高危妊娠，不过妊娠部位的血液供给非常丰富，直接进行手术以终止妊娠可能会引起大出血等，水囊引产如操作不当时也可以引起子宫破裂，利凡诺尔引产可以引起宫颈和后穹窿的裂伤甚至子宫破裂，为此在妊娠早期多采用药物治疗[5，6]。现代研究认为对于瘢痕妊娠应先进行保守治疗从而降低妊娠物的血液供给，促使妊娠物的活力明显降低或死亡，再行手术等操作使妊娠终止[7]。米非司酮是孕刺激受体拮抗剂，可抑制滋养细胞增生[8]；而当机体孕酮作用被阻断后，此药对富含孕酮受体的蜕膜组织具有一定的影响，使其发生出血和变性等，从而达到分离蜕膜与绒毛膜板的效果，最终使胚胎游离排除[9]。甲氨蝶呤是抗叶酸代谢药物，可使绒毛变性坏死，抑制滋养细胞增生，进而使胚胎死亡[10，11]。本文分析研究联合使用米非司酮和甲氨蝶呤治疗瘢痕妊娠对机体细胞因子分析的影响，以明确联合用药的机制与作用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月至2018年5月我院诊治的78例瘢痕妊娠患者作为研究对象，根据不同的治疗方法分为对照组(n=38)和观察组(n=40)。2组患者的停经时间、剖宫产次、患病距上次剖宫产时间、瘢痕厚度、孕囊大小、孕周等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

组别剖宫产次(次)距上次剖宫产时间(年)孕周(周)孕囊大小(mm2)年龄(岁)停经时间(d)瘢痕厚度(mm)观察组(n=40)2.11±0.244.10±0.4220.42±1.381 103.29±224.1029.44±2.4952.20±8.243.87±1.24对照组(n=38)1.98±0.454.00±0.8220.31±1.841 067.29±198.2929.13±3.8251.88±9.113.91±1.22t值0.3820.1830.1550.3440.2840.4490.100P值0.6030.7110.7440.5610.6440.5010.866

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：年龄20～40岁；患者知情同意本研究；通过超声检查，结合剖宫产史、血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)及术后病理检查结果诊断为瘢痕妊娠；自愿要求进行引产，孕中期16～24周；研究得到医院伦理委员会的批准。

1.2.2 排除标准：凝血功能障碍、滋养细胞疾病患者；合并心脏病、哮喘、癫痫及肝、肾疾病；合并各种急性感染性疾病或慢性疾病的急性发作；临床资料缺乏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：给予米非司酮治疗，米非司酮(上海新华联制药有限公司)300 mg，分3次间隔12 h口服，于第2天早上服完后2 h给予米索前列醇片(浙江仙琚制药股份有限公司)400 μg口服，间隔2 h给药1次。

1.3.2 观察组：在对照组的治疗基础上给予氨蝶呤全身用药治疗，肌内注射甲氨蝶呤(江苏恒瑞医药股份有限公司)50 mg/m2，隔日1次，共3次。2组都待周围血流减少，妊娠物缩小，血β-HCG 显著下降≥15%后进行清宫术。

1.4 观察指标 (1)比较2组的引产成功率，比较术中出血量、术后住院时间、血β-HCG转阴时间等。(2)疗效标准：治愈：在临床症状方面明显改善，未出现内出血，内妊娠试验在治疗后15 d转阴；显效：血β-HCG呈进行性下降，治疗后15 d内恢复或未恢复正常，然后通过复查30 d内恢复正常。无效：未达到以上标准甚或出现恶化的情况。(治愈+显效)/例数×100%=总有效。(3)记录2组用药到宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间等。(4)治疗前后采集患者5 ml的外周静脉血，进行3 000/min转的离心运动，时长为10 min，选择上层血清然后存储到冰箱中，其中温度恒定在-30℃，采用ELISA 检测白介素-2(IL-2)、γ-干扰素(INF-γ)表达水平。

2 结果

2.1 2组用药到宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间比较 所有患者用药过程中无不良反应发生，观察组的用药到宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间显著少于对照组(P<0.05)。见表2。

组别用药到宫缩时间宫缩至妊娠物排出时间观察组(n=40)5.26±1.225.04±0.11对照组(n=38)7.35±1.927.09±1.13t值8.5536.784P值0.0020.010

2.2 2组引产情况比较 所有患者顺利引产，观察组的血β-HCG转阴时间、术中出血量和术后住院时间均明显少于对照组(P<0.05)。见表3。

组别术中出血量(ml)术后住院时间(d)血β-HCG转阴时间(d)观察组(n=40)273.44±62.445.52±2.1112.49±2.55对照组(n=38)378.20±64.559.63±1.4819.77±4.11t值9.74211.4728.922P值0.0000.0000.001

2.3 2组疗效比较 观察组的治疗总有效率为97.5%明显高于对照组的84.2%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 2组IL-2、INF-γ变化比较 2组治疗后的血清IL-2、INF-γ水平显著高于治疗前，且观察组也显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

3 讨论

瘢痕妊娠指孕囊或囊胚着床于剖宫产后的子宫切口瘢痕处，属于比较罕见的异位妊娠特殊类型[12]。该病的发病机制还不明确，有学者认为剖宫产后患者子宫瘢痕处血管增生血流较丰富，伴随有子宫内膜炎、瘢痕黏连、子宫过度收缩，受精卵游移至瘢痕处进行着床种植[13]。目前该病公认的发病因素主要包括切口瘢痕宽大、组织胺生化异常、内分泌紊乱等。如果不及时对瘢痕妊娠进行诊治，则会出现腹腔内大出血和子宫破裂等情况，对患者产生严重的危害[14，15]。

表4 2组疗效比较 例(%)

组别IL-2治疗前治疗后t值P值INF-γ治疗前治疗后t值P值观察组(n=40)33.92±10.4484.63±10.1425.0330.00047.41±12.48100.87±20.5326.9110.000对照组(n=38)32.76±8.1167.20±8.8818.0670.00048.09±11.2487.18±13.5619.0040.000t值0.4448.8830.3556.853P值0.5040.0010.6110.010

手术直视下清除病灶是最为快速而有效的治疗方法，但对患者的创伤比较大，很多患者在就诊时也不一定具有手术指征[16]。米非司酮与孕激素受体有较强的亲和力，可引起受体二聚化，并能使受体二聚体结合于DNA的选择性序列，使孕酮失去生理活性，无法维持子宫内膜的蜕膜化，导致胚胎停止发育[17]。并且在米非司酮的作用下，孕激素生物活性受到抑制，引起蜕膜组织中网状纤维溶解、断裂，导致颗粒细胞内的分泌与释放并激活松弛素，从而诱发流产。甲氨蝶呤是抗叶酸代谢药物，致使绒毛变性坏死，可抑制滋养细胞增生，进而使胚胎死亡[18]。本研究显示在用药过程中患者均未出现不良反应，观察组宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间显著少于对照组(P<0.05)；患者都顺利引产，观察组的血β-HCG转阴时间、术中出血量和术后住院时间均明显少于对照组(P<0.05)，表明联合用药可促进引产与患者康复。

当确认为瘢痕妊娠，需要立刻进行处理，第一时间将妊娠物排除，减少出血，最大限度的保留生育功能。其方法主要包括了手术治疗等，然而其治疗方法尚无统一的标准，单纯的手术治疗会增加大出血的风险[19]。米非司酮的作用主要是促进胶原降解，使宫颈软化、成熟，使内源性前列腺素升高，促进子宫收缩。甲氨蝶呤是通过抑制二氢叶酸还原酶，从而对细胞合成产生阻碍，使得子宫瘢痕处妊娠组织停止发育逐渐被吸收[20]。甲氨蝶呤具有较高的安全性，不会导致下次妊娠胎儿畸形率。本研究显示观察组的治疗总有效率为97.5%显著高于对照组的84.2%，差异有统计学意义(P<0.05)。从机制上分析，二者的联合使用可兴奋子宫肌引起子宫收缩，在宫缩的协同作用下迅速扩张，加速分解胶原纤维，进一步促宫颈成熟，也提高二者药物的利用率，且吸收缓慢，下降缓慢，也可在提高引产效果的前提下减少药物的不良反应[21]。

瘢痕妊娠主要是受精卵着床于患者的剖宫产瘢痕部并植入肌肉层，形成凸向腹腔和膀胱的包块，早期表现为腹部疼痛和阴道内无规则的出血，随着病程的进展，可导致血管破裂，引起宫内大出血[22]。IL-2 和INF-γ是Th1 类细胞的标志性因子，当Th1占劣势时，免疫反应以体液免疫为主，会干扰机体的胚胎置入[23]。甲氨蝶呤具有较强杀灭胚胎作用，从而减少引产术中以及术后的出血。米非司酮可改变蜕膜和绒毛鞘糖酯含量及组分，有可能抑制蜕膜与胚泡的粘附以及对胚胎生长发育产生不利的效果；还可拮抗外源性雌激素对子宫内膜的有丝分裂效应，促使内膜厚度明显减小，抑制分泌活性与内膜增生[24]。本研究显示2组治疗后的血清IL-2、INF-γ水平显著高于治疗前，观察组也显著高于对照组(P<0.05)，提示二者的联合使用更有利于调节患者Th1细胞因子水平，改善机体细胞因子表达，从而促进患者康复。

综上所述，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗瘢痕妊娠能促进引产，提高治疗效果，促进患者康复，其作用机制可能与促进血清IL-2、INF-γ等细胞因子的分泌有关。