阻塞性睡眠呼吸暂停诱发心血管疾病的非血流动力学的可能机制研究

卡迪丽娅·木拉提 阿孜古丽·图尔逊江 艾力根·阿不都热依木

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleep apnea,OSA)是指在睡眠时因上呼吸道肌肉松弛而造成上呼吸道狭窄甚至完全阻塞，使得呼吸气流不顺甚至中止，进而引起呼吸不足或呼吸中止的情况[1]。近年来的相关研究显示OSA会造成日后患者心血管疾病，甚至指出OSA为心血管疾病的独立危险因子之一[2，3]。目前虽然其具体机制仍不完全明确，但有研究已指出或提出血流动力学、抗氧化、炎性反应和凝血功能等对心血管疾病的作用机制[4-6]。本研究探讨OSA可能造成心血管疾病的非血流动力学的可能作用机制，如疾病与抗氧化、炎性反应和凝血功能等指标的相关性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年6月至2018年4月来我院诊治的睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing,SDB)患者43例，患者均主诉有打鼾、白天嗜睡或夜间睡眠中止等症状，排除患有高血压、心脑血管、高血脂、糖尿病或抽烟等病史。本研究获得医院伦理委员会批准，患者对研究知情并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 疾病确诊：同一名医师测量患者体重指数(BMI)，嗜睡量表(ESS)检测患者白天嗜睡情况，再采用多导睡眠仪(PSG)监测患者夜间睡眠情况，综合患者主诉、过往病史和检测结果由高级职称医师确诊病情，疾病诊断符合美国ACP发布的OSAS治疗指南中相关标准[7]。

1.2.2 研究分组：以PSG监测的患者平均每小时睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)[8]情况将患者进行分组，21例患者为控制组(AHI<5次/h)和22例患者为OSA组(AHI≥5次/h)；其中OSA组患者根据病情严重程度再次分为11例患者的轻度OSA组(5次/h≤AHI<15次/h)和11例患者的中重度OSA组(AHI≥15次/h)。

1.2.3 指标检测：患者确诊病情的相关检测项目完成后禁食8 h，于隔日清晨收集患者血液标本检测相关指标的水平。包括氧化应激指标：硫代巴比妥酸法测定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平，还原型谷胱甘肽消耗法测定谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase,GPx)水平；炎性指标：超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)的测定采用胶乳免疫比浊法测定；凝血功能指标：纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)采用全自动血凝分析仪检测；同时一并检测患者的血糖和血脂指标：空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)均采用全自动生化分析仪进行检测。

2 结果

2.1 控制组和OSA组各变项比较 OSA组的SOD值较控制组低(P<0.05)，hs-CRP和晨血FIB较控制组高(P<0.05)，其他各项2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目控制组(n=21)OSA组(n=22)t值P值年龄(岁)47.1±12.646.5±11.60.0530.482BMI(kg/m2)26.5±3.827.3±4.40.0500.491ESS(分)7.2±4.16.6±3.80.0380.629SOD(U/ml)302.85±63.24241.17±27.5818.3340.001GPX(nmol/L)148.53±20.61145.36±25.650.0330.772MDA(nmol/L)5.68±0.946.15±1.190.0650.386hs-CRP(mg/ml)0.053±0.0460.252±0.2033.3070.017晨血FIB(mg/ml)339.2±71.3439.4±94.43.9650.015TC(mg/dl)211.4±36.3193±350.1150.220TG(mg/dl)187±92.4155±710.0790.316FPG(mg/dl)96±1498±150.0280.892

2.2 控制组、轻度OSA组和中重度OSA组各变项比较 3组间比较，轻度OSA组和中重度OSA组的SOD水平明显低于控制组，晨血FIB水平明显高于控制组(P<0.05)，中重度OSA组的hsCRP水平明显高于控制组(P<0.05)，其他各项的组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

项目控制组(n=21)轻度OSA组(n=11)中重度OSA组(n=11)F/P 3组比较P控制组vs轻度OSA组P控制组vs中重度OSA组P轻度OSA组vs中重度OSA组年龄(岁)47.1±12.642.7±7.950.2±13.80.058/0.4370.5030.4810.322BMI(kg/m2)26.5±3.827.4±4.827.2±4.10.038/0.6640.5120.5830.896ESS(分)7.2±4.16.9±3.56.4±4.20.036/0.7010.7810.5760.742SOD(U/ml)302.85±63.24245.9±24.1236.5±31.12.867/0.0210.0060.0010.571GPX(nmol/L)148.53±20.61147.7±26.4143±25.90.036/0.7190.9420.6470.565MDA(nmol/L)5.68±0.946.1±1.26.2±1.20.042/0.6120.4710.4320.937

3 讨论

OSA是一种独立存在的呼吸机能障碍性疾病，患者常常夜间睡眠中觉醒及呼吸暂停，可造成交感神经系统及抑制副交感神经系统活化，进而患者心跳加速、血压上升，还可以增加右心房前负荷、左心室后负荷、左心室肌肉压力梯度和心脏需氧量，及减少左心室前负荷、心脏供氧量和心脏输出量[9-12]。因上述对血流动力学的影响常可导致患者并发或加重高血压、心力衰竭和中风等心血管疾病[13]。OSA对心血管疾病的血流动力学影响较为直接，其可能作用机制已有相关研究或报道指出[14，15]，对于OSA间接影响心血管疾病发生的非血流动力学作用机制也不容忽视，笔者目前所见暂无人报道。因此，本文进行了相关研究，旨在分析OSA诱发患者心血管疾病的非血流动力学其中的部分可能作用机制。

3.1 OSA诱发心血管疾病的氧化应激反应机制 OSA患者睡眠中血氧浓度下降造成间歇性血中缺氧，而觉醒及清醒后缺氧组织再度灌流和恢复供氧，这种缺氧-再给氧伤害会产生活性氧自由基，接着活性氧自由基造成氧化应激损伤内皮细胞，进而导致心血管疾病[16]。氧化应激检测无法直接检测活性氧自由基，而是间接检测抗氧化酵素，如SOD、GPX等和脂质过氧化产物MDA。当氧化应激增加时，活性氧自由基会消耗掉体内抗氧化酵素，增加体内脂质过氧化产物，因此SOD、GPX等的水平下降，MDA水平上升。本研究中，各组间的GPX和MDA水平比较均无统计学差异(P>0.05)，但不同病情程度的OSA组患者的SOD水平均与控制组对比均有统计学差异(P<0.05)，而不同病情程度的OSA组组内比较却无统计学差异(P>0.05)。这可能表示患有OSA后，患者体内就有明显的氧化应激反应，而氧化应激则与OSA严重程度无关，也许可预测OSA患者未来并发心血管疾病过程中，氧化应激从早期就已参与其中。

3.2 OSA诱发心血管疾病的炎性反应机制 炎性反应在OSA患者并发心血管疾病中有着重要的作用。OSA患者血清CRP水平较高，高水平的CRP在心血管粥样硬化和内皮细胞损伤的发生发展中扮演着重要角色[17]。本研究中，OSA组的患者血清hsCRP水平明显高于控制组，轻度OSA组与控制组无差异，中重度OSA组与控制组差异明显。这也许可说明OSA患者未来并发心血管疾病过程中，当OSA病情到中度及以上时，血清hsCRP水平已经有了明显的变化。

3.3 OSA诱发心血管疾病的凝血机制 OSA患者晨血FIB水平较高，高水平的FIB在心血管粥状硬化和斑块的形成上扮演重要的角色[18]。本研究中，OSA组患者晨血FIB水平明显高于控制组(P<0.05)；不同病情程度分类的轻度OSA组和中重度OSA组患者晨血FIB水平同样明显高于控制组(P<0.05)，而轻度OSA组和中重度OSA组之间无显著差异(P<0.05)。这也许可预测OSA患者未来并发心血管疾病过程中，晨血FIB水平将较血清hs-CRP水平更早出现变化。

本研究在收集病例时排除了有心血管病史和抽烟、肥胖等可能对研究结果造成影响的因素，所得结果受干扰因素较小。研究结果显示OSA患者的SOD、hs-CRP和晨血FIB水平较控制组患者有异常变化且具有统计学差异，因此推测它们在OSA患者日后可能并发心血管疾病的过程中占有一定的角色。但本研究纳入病例数过少，还需在以后纳入更多病例来进一步研究证实。

综上所述，本研究初步论证OSA具有能增加氧化应激、炎性反应和凝血异常的非血流动力学作用机制，进而推测与患者日后并发心血管疾病的可能性增加有关。