不同程度小于胎龄儿的母体临床危险因素分析

胡绪林，陈 妍，夏红萍，张拥军

上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科，上海 200092

小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）是指出生体质量低于同性别、同胎龄平均出生体质量第10百分位或低于同胎龄平均体质量2个标准差（standard deviation，SD）的新生儿。SGA患儿围产期发病率和病死率较适于胎龄儿（appropriate for gestational age infant，AGA）明显增高，风险可达AGA的8倍以上，可能还有远期不良结局[1-3]。目前国内外通常将SGA按新生儿出生体质量百分位进行分类[小于第10百分位（SGA10th），小于第5百分位（SGA5th）及小于第3百分位（SGA3rd） ]，分析不同分类发生SGA的母体危险因素及妊娠结局[4-5]。结果显示发生SGA的高危因素有4个方面：母体因素、胎盘疾病、胎儿因素和胎儿染色体基因异常[6]。其中母体因素主要有妊娠高血压、糖尿病、接受辅助生殖技术（受孕困难）和母体孕前营养不良等[6]。但这些研究并未将SGA按不同严重程度进行分类来分析相关危险因素是否存在差异。因此，本研究拟探讨与不同严重程度SGA发生相关的母体高危因素，以期进一步研究SGA的病因，从而有效控制与预防SGA的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年9月—2016年12月在上海交通大学医学院附属新华医院连续招募的孕早期妇女。排除标准：① 子代信息不完整者，包括子代出生体质量、胎龄或性别缺失者。②无法完成子代出生至2岁的随访者。本研究经上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准，研究对象充分了解研究方案并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 调查方法 分别在研究对象的孕早、中、晚、分娩期进行问卷调查和病史收集，并对其子代在出生时、6周、6个月、12个月和24个月时进行随访。问卷调查内容：母体年龄、产次、受教育程度、孕期体质量指数（body mass index，BMI）、受孕方式、孕期合并症，以及子代胎龄、性别、出生体质量。

1.2.2 SGA参考标准 利用可调整的胎儿宫内生长曲线图[7]以及钟银莉等[8]研究中子代40周平均出生体质量及标准差比值，获得不同胎龄子代出生体质量参考标准和曲线。本研究中不同分类SGA的诊断均以此曲线图和百分位表为标准。

根据子代不同出生体质量所在百分位将子代的母体分为4组[9]：轻度SGA组，子代出生体质量介于同性别同胎龄的第5～第10百分位（SGA5th～10th）；中度SGA组，子代出生体质量介于第3～第5百分位（SGA3rd～5th）；重度SGA组，子代出生体质量低于第3百分位（＜SGA3rd）；正常对照组，子代出生体质量介于第10～第90百分位，即AGA。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.3统计学软件进行分析。定性资料用n（%）表示，采用CMH-χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。校正混杂因素后，用多变量Logistic回归分析母体孕期及孕前高危因素与不同严重程度SGA发生的相关性，获得比值比（odds ratio，OR），并报告95%CI，CI未跨于1即提示P＜0.05，下限值大于1为危险因素，上限值小于1为保护因素。

2 结果

2.1 研究对象的基本资料

本研究选取孕妇共903例，排除子代有严重出生缺陷者2例（21-三体综合征和先天性软骨发育不全各1例），子代信息不完整及出生体质量大于第90百分位的婴儿151例，最终纳入750例；其中子代出生体质量低于第10百分位的SGA儿79例，AGA 671例。

2.2 研究对象的一般资料

本研究中共有79例新生儿出生体质量低于SGA10th，占10.5%。协变量因素包括母体的年龄、产次、受教育程度，与SGA发生相关的常见高危因素包括母体孕前低BMI（孕期营养不良）、妊娠高血压[10]、妊娠糖尿病[11]、接受辅助生殖技术（受孕困难）。

2.3 SGA母体的危险因素单变量统计分析

不同程度SGA母体的基本特征：轻度组（n=37）、中度组（n=20）、重度组（n=22）与对照组（n=671）在母体年龄、产次、受教育程度、早产发生率和胎儿性别方面差异无统计学意义。单变量分析显示，3组SGA总体与对照组比较，母体BMI、妊娠高血压和接受辅助生殖技术与SGA的发生有关（P=0.007，P=0.002，P=0.032）。妊娠期糖尿病与SGA发生无显著相关性（表1）。

表1 4组新生儿母体的一般特征[n （%），N=750]Tap 1 General information of four groups of mothers [n (%), N=750]

Continued Tab

2.4 不同程度SGA母体的危险因素多变量Logistic回归分析

进一步剔除母体资料缺失者，SGA轻度组（n=35）、中度组（n=20）、重度组（n=19）与对照组（n=647）纳入计算。在校正年龄、产次、受教育程度和孕前BMI等因素后，进行多变量Logistic回归分析，结果显示：孕前BMI＜18.5 kg/cm2和妊娠高血压是中度SGA发生的高危因素，SGA的发生率分别为无相关危险因素者的3.6倍和4.0倍。接受辅助生殖技术是重度SGA发生的高危因素，当母体有接受辅助生殖技术（受孕困难）时，重度SGA发生率提高至无受孕困难组的6.4倍。轻度SGA的发生与这些常见的危险因素无关（表2）。

表2 不同严重程度SGA母体的产前危险因素分析[n （%），N=721]Tap 2 Prenatal risk factors of SGA mothers with different degrees [n (%), N=721]

3 讨论

SGA发生的原因通常分为2种：一种是体质量分布处于较低水平的正常子代（即生理性SGA）[12]，常无围产期不良结局，子代体质量低多与母体身高、体质量、种族等遗传因素有关；另一种为病理因素导致的宫内生长受限，即宫内发育迟缓，子代未达到遗传的全部生长潜能，其发生与母体妊娠并发症有关，如妊娠高血压、糖尿病等。病理因素导致的SGA，可影响其子代的儿童远期神经发育[13]。并通过表观遗传调控，可出现永久性生理和代谢改变，导致其成人期慢性疾病的发生，其影响还可延续至后代[14]。目前研究[15]认为不同程度SGA与病理性宫内发育迟缓发生率有关，30%的出生体质量低于SGA10th的新生儿被确认为病理性宫内发育迟缓，而70%的出生体质量小于SGA3rd的新生儿被确认为宫内发育迟缓。Unterscheider等[16]也认为，SGA的界值越低，被诊断的SGA越能代表真正的宫内生长受限。

本研究中SGA发生率较其他文献报道偏高，可能因为本院为上海市危重孕产妇救治中心，故有妊娠合并症的母体比率较高，造成SGA发生率较高。不同程度SGA与AGA比较，两者在母体的年龄、胎次、受教育程度、早产发生率和胎儿性别方面差异无统计学意义。SGA发生与母体妊娠高血压、低BMI与受孕困难（接受辅助生殖技术受孕）相关，与妊娠糖尿病无显著相关性。不同程度SGA的相关危险因素并不完全相同。妊娠高血压、低BMI和受孕困难并非轻度SGA发生的相关因素，但前两者是中度SGA发生的高危因素，重度SGA发生的高危因素为母体本次怀孕有受孕困难需通过辅助生殖技术怀孕。

多种母体疾病可影响子宫胎盘的血液循环，使胎盘功能受损，导致胎儿生长迟缓。这些疾病包括高血压（妊娠期和非妊娠期）、与血管病变相关的糖尿病、接受辅助生殖技术、低BMI等。研究[17]显示接受辅助生殖技术受孕者，其子代发生SGA的风险明显增高；该研究还表明，体外受精怀孕周期雌二醇高峰水平超过正常范围，更有可能并发妊娠高血压和SGA的出生。另一项动物实验研究[18]证实，胚胎移植会导致胎盘血管生成和血流量的改变，可能是超排卵环境影响胎儿生长的机制之一。也有研究[19]指出，与自然受孕的孕妇相比，接受辅助生殖技术孕妇的剖宫产率和早产率明显增高，但SGA发生率的差异无统计学意义。我们发现大多数的研究中SGA定义为低于SGA 10th，与本研究结果相似，辅助生殖技术与SGA 10th甚至SGA 5th发生无相关性，与SGA 3rd密切相关，遗传因素是否参与其中有待进一步探索。

妊娠高血压和低BMI是SGA发生相对多见的高危因素。其中胎盘功能在妊娠高血压的发展中起着重要作用。“两阶段模式”理论[20]认为，第一阶段为胎盘植入和血管化过程异常，第二阶段出现胎盘分泌的多种生长因子水平下降及内皮细胞功能损害，导致胎盘功能受损。研究[21]显示患有妊娠高血压的孕妇其子代为SGA患儿的风险为无妊娠高血压孕妇的2～6倍，妊娠高血压孕妇血压每增高1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SGA发生率增加0.2%[22]。另一方面，母体孕前营养不良者（BMI＜18.5 kg/m2），其子代发生SGA的风险增高50%以上[23-24]。一项30 000多名孕产妇参加的病例对照研究[25]发现，随着孕前BMI增加，SGA发生率逐渐降低。本研究显示妊娠高血压和孕期营养不良均为SGA 5th发生的独立高危因素，与SGA 3rd发生无明显相关性。推测这2个因素可能主要在妊娠早期改变宫内环境而影响胎儿的生长，而胎儿则可能通过表观基因编程以适应这种不良的宫内环境以达到最佳生长潜能，即DOHaD（developmental origins of health and disease）理论[26]。

我们发现SGA 10th与本研究中的高危因素均无关联，提示大部分SGA 10th可能并非由病理性因素所致。有证据表明生理性SGA中母体妊娠高血压的发病率为4.8%，而病理性SGA母体妊娠期高血压的发病率为10.1%～18.1%[27]，是前者的2～4倍，与本研究中SGA 10th和SGA 5th中母体的发生率相似。同时SGA的不良结局大多局限于SGA 5th或SGA 3rd以下的婴儿[28]。因此我们推测生理性SGA主要为轻度SGA，可以解释为何本研究在轻度SGA中未发现有统计学意义的高危因素。

本研究的不足之处：由于暴露因素如母体受孕困难和重度SGA发病率均较低，样本量相对较小；一些发病率较低的母体高危因素，如妊娠合并心脏病、慢性肾炎和自身免疫性疾病等未能纳入。研究有待今后扩大样本量后进一步深入。