老年住院患者注射用红花黄色素超说明书用药分析及干预

陈辉，邱丽丽，丁菊英

(1.武警特色医学中心药材科，天津300162；2.胜利油田中心医院药学部，山东 东营257034)

红花黄色素(safflor yellow，SY)是中药红花的主要有效 部位[1]，由多种查耳酮类化合物组成，其主要成分是羟基红花黄色素A。研究显示红花黄色素不仅能改善心肌能量代谢[2]，提高冠脉血流量[3]，还具有抑制氧化应激，改善心肌缺血损伤的作用[4]，因此临床上主要用于治疗冠心病稳定型心绞痛。但近年来该药在脑梗死、糖尿病肾病、血液透析以及防治下肢深静脉血栓等领域的超适应证应用日益增多，中老年患者的使用率居高不下。近3年来注射用红花黄色素在我院用量逐渐上升，2018年1—6月用药金额异常上升，根据临床药物动态预警监测机制，该药被纳入重点监控药物名单。某院调查了注射用红花黄色素的临床使用情况，发现其超说明书用药现象非常突出。本文建立了老年住院患者注射用红花黄色素超说明书用药规则，利用软件智能审核与临床药师审核互补的方式对超说明书用药情况进行调查干预，为临床合理用药提供参考依据。

1 资料来源

利用医院合理用药管理系统随机调取某院2018年1—6月和2018年7—12月所有使用注射用红花黄色素(山西德元堂，150 mg/支)的老年患者(＞65岁)病历各480份。

2 方法

2.1 注射用红花黄色素超说明书用药情况调查 根据药品说明书，注射用红花黄色素适用于冠心病稳定型劳累性心绞痛，症见胸痛、胸闷、心慌、气短等；使用时应加入250 mL注射用生理盐水中溶解后静脉滴注，禁忌与其他药物混合配伍使用；慎用于重度心肺功能不全，冠心病患者，经冠林搭桥、介入治疗后血管完全重建者以及有出血倾向患者。根据上述内容调查2018年1—6月注射用红花黄色素超说明书用药情况。

2.2 注射用红花黄色素超说明书用药临床研究证据的收集与分析 检索PubMed、维普、万方及CNKI数据库，对注射用红花黄色素超说明书用药文献按照超说明书用药类型进行收集汇总，排除病例报道和文献综述，采用改良的Jadad量表对文献质量进行评分。

2.3 注射用红花黄色素超说明书用药干预措施的制定

2.3.1 医院合理用药管理系统实时监测 临床药师根据药品说明书及超说明书用药文献的评分初步制定了某院注射用红花黄色素临床使用规范，并下发到各临床科室征求意见。临床科室对使用规范内规定的内容有异议的可提交超说明书用药申请和循证医学证据，临床药学室汇总材料并经医院超说明书用药专家委员会批准后制定用药规则如下：临床医生开具注射用红花黄色素医嘱时系统自动检索诊断是否包含“冠心病”“心绞痛”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”关键字之一，否则医生电子病历系统窗口实时出现用药警示框，提示医师此医嘱为无适应证用药医嘱，建议医生修改医嘱；医生开具的注射用红花黄色素子医嘱中必须含有“0.9%氯化钠注射液，250 mL”“0.9%氯化钠注射液，250 mL”，同时不含有其他子医嘱，否则系统自动提示医生存在溶媒不适宜或存在配伍禁忌问题，建议医生修改医嘱。

2.3.2 临床药师优化审核 临床药师对于合理用药系统筛选出来的使用注射用红花黄色素的病历进行分析与修正，审查有无冠林搭桥、介入治疗后血管完全重建者以及有出血倾向患者使用本药的情况，对于违反注意事项使用的临床药师及时与医生沟通，建议修改医嘱。

2.3.3 及时与临床沟通，加强医嘱点评 临床药学室每月开展注射用红花黄色素超说明书用药点评，对于发现的超说明书用药问题及时与医生沟通，并填写不合理医嘱告知单，经医生确认无误后将点评结果上报至医疗科，医疗科将点评结果在医院OA系统内公示，并定期约谈超说明书用药问题严重的医生。

2.4 统计分析 采用SPSS 24.0软件对数据进行分析，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05认为差异具有显著性。

3 结果

3.1 干预前、后超说明书用药情况统计 干预前480份病历中共包含560条注射用红花黄色素用药医嘱，其中超说明书用药医嘱317条，患者平均用药金额为785.25元，平均用药天数6.85 d；干预后480份病历中共包含549条用药医嘱，其中超说明书用药医嘱89条，患者平均用药金额为541.18元，平均用药天数4.93 d。老年住院患者注射用红花黄色素超说明书用药医嘱数、患者平均药费和平均用药天数明显下降，干预效果显著(见表1)。

表1 干预前、后超说明书用药情况统计

3.2 干预前、后注射用红花黄色素超说明书用药情况统计干预前、后注射用红花黄色素超说明书用药医嘱数和占比如表2所示。干预前超适应证用药情况最普遍，占比56.15%，干预后医嘱数和占比均明显下降。干预后虽然超溶媒和超注意事项医嘱数占比有所上升，但超说明书用药医嘱数较干预前均明显下降。

表2 干预前、后注射用红花黄色素不同类型超说明书用药情况

调查发现注射用红花黄色素超适应证用药情况最为普遍，干预后超适应证用药医嘱数显著下降(P＜0.05)。注射用红花黄色素超适应证用药主要涉及9种疾病，超适应证用于脑梗死、偏瘫的医嘱数最多，其次是高脂血症和高血压，干预后医嘱数均明显下降，具体见表3。

注射用红花黄色素说明书规定，本药应加入250 mL注射用生理盐水中溶解后静脉滴注，禁忌与其他药物混合配伍使用，调查发现临床上多存在使用其他溶媒稀释或与其他药物混合输注的问题，干预后相关医嘱数均有所减少，具体超说明书表现见表4。

表3 干预前、后注射用红花黄色素超适应证用药情况

表4 干预前、后注射用红花黄色素超溶媒和配伍禁忌情况

3.3 干预前、后注射用红花黄色素不良反应上报情况 根据我院2018年药物不良反应上报情况，干预前共上报8例注射用红花黄色素相关不良反应，查阅病历后判定其中4例存在超说明书用药情况；干预后共上报3例不良反应，其中1例存在超说明书用药情况。干预前、后均未未发生重大药物不良事件，干预后不良反应发生例数明显减少。

4 讨论

通过本次调查可以看出老年患者注射用红花黄色素超说明书用药情况较为普遍，有研究显示在国外约21%的处方中存在超说明书用药的情况，其中仅27%有药品有效性和安全性的证据[5]，老年人作为特殊用药群体，大多患有多种疾病，且脏器生理生化功能随着年龄增加逐渐减退，自稳机制明显下降[6]，在使用药物时有较高的敏感性和较差的药物耐受性，由于超说明书用药导致的药物不良反应对老年患者的身体造成了不同程度的危害，容易引起医疗纠纷，加之中药注射剂药品说明书中大多缺乏老年人这一特殊用药人群的临床数据，因此有必要进一步规范注射用红花黄色素在老年患者中的临床应用，减少不合理的超说明书用药。

本次调查发现注射用红花黄色素超适应证用药问题最为突出，临床上广泛用于脑梗死、糖尿病肾病、血液透析、骨关节疾病等疾病的辅助治疗。检索相关数据库，目前部分临床研究证实红花黄色素对心脑血管疾病、肾脏疾病、周围血管疾病具有广泛的治疗作用：如对于缺血性脑血管病，多个小样本临床研究显示红花黄色素改善脑梗死患者的神经功能和血管内皮功能[7]，提高脑梗死急性期的微循环有效灌注[8]；对于糖尿病肾病，红花黄色素与贝那普利联用，在减少尿蛋白、改善肾功能、改善高凝状态方面明显优于单用贝那普利[9]，红花黄色素与缬沙坦联用，患者尿蛋白排泄率、高敏C反应蛋白的下降程度更加显著，且未见明显不良反应[10]；对于血液透析，红花黄色素治疗可以抑制血液透析患者的微炎症状态，提高其营养水平，对改善患者的预后有一定意义[11]；对于防治下肢深静脉血栓形成，有随机对照研究结果显示，在给予药物对症治疗基础上加用红花黄色素可显著降低术后静脉血栓发生率[12-13]。尽管上述文献均对注射用红花黄色素超适应证用药提供了证据支持，但上述文献质量评分较低，经该院超说明书用药专家委员会讨论，一致认为缺乏大样本数据或循证医学证据支持来进一步证实其安全性和有效性，不支持超适应证用于上述疾病的辅助治疗。

杜红芳等[14]研究表明注射用红花黄色素仅适宜用0.9%氯化钠注射液稀释后使用，使用5%葡萄糖注射液等5种溶媒稀释后配伍液的不溶性微粒数均不符合规定；陈欢等[15]研究表明注射用红花黄色素与0.9%氯化钠注射液、果糖注射液、转化糖注射液等7种溶液配伍时pH和相对含量变化无显著性差异，不溶性微粒符合《中国药典》2015年版规定，可配伍使用。基于目前注射用红花黄色素与各种输液的配伍稳定型考察结论尚不统一，上述溶媒在临床的广泛使用还需要进一步考察研究。临床药师在制定注射用红花黄色素溶媒规则时，其他溶媒或溶媒体积不恰当的均未采纳。此外由于注射用红花黄色素的质量标准pH范围在4.0～6.0，与多种药物均存在配伍禁忌[16]，如与偏碱性的胰岛素和氯化钾注射液混合使用时易发生酸碱中和反应，使药物效价降低，影响药物的稳定性，还可能引起药物不良反应。因此对于注射用红花黄色素的子医嘱中包含除0.9%氯化钠以外其他药物的合理用药系统均判定为存在配伍禁忌。

随着医院信息化水平的逐步提高，通过智能化的合理用药软件进行药物临床应用管理和干预必将是医院药学发展的主流趋势。临床药师在合理用药系统中制定注射用红花黄色素超说明书用药规则后软件能够实时智能审核医生开具的医嘱，并能够将审核结果反馈给医生，有利于逐步规范药物的合理使用。同时开展软件智能审核过程中，临床药师发现对于存在违反注意事项用药的系统不能自动识别，如对于入院时诊断为不稳定性心绞痛，住院期间通过介入治疗进行血管再通的患者术后使用注射用红花黄色素的还需要通过人工审核确认是否存在超说明书用药。通过软件审核与药师审核互补的方式点评、干预后注射用红花黄色素超说明书用药医嘱数、患者平均药费和平均用药天数明显下降，超适应证用药现象明显减少，取得了良好的干预效果。

2018年上半年本院注射用红花黄色素用药金额明显增长后，临床药师对其临床应用情况调查，发现主要是由于临床不合理的超说明书用药所致。通过合理用药软件实时智能审核与药师审核互补的方式进行信息化干预，及时与医生沟通反馈，定期开展医嘱点评、院内网公示等方式使注射用红花黄色素超说明书用药现象显著改善。临床药师一方面将密切关注注射用红花黄色素超说明书用药的临床研究和循证医学资料的更新，另一方面逐步优化软件审核功能，持续开展药物临床应用使用监测和临床综合评价工作，加强医嘱点评与临床反馈，促进注射用红花黄色素在老年患者中的合理应用。