APACHEⅡ评分联合尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白检测对脓毒症合并急性肾损伤的预测价值

程晓迎，王 磊

脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，易导致多器官功能损伤，发病率及病死率较高，是重症监护室(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一[1-2]。急性肾损伤(acute kindey injury, AKI)是脓毒症最常见的并发症，也是导致患者预后较差的主要原因。有文献报道，脓毒症合并AKI患者的病死率(74.5%)明显高于脓毒症未合并AKI患者的病死率(45.2%)[3]。脓毒症合并AKI患者病情危重，进展迅速，需及时诊断与治疗，以改善预后，降低院内病死率[4-5]。血肌酐是诊断AKI的常用指标，易受多种因素影响，敏感度及特异度不高，且无法迅速、准确评估肾功能变化，临床应用有限。

尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin, NGAL)是评估AKI最理想的标志物之一，可较好反映肾功能损伤程度[6]。有研究显示，尿NGAL水平可评估24～72 h后AKI的发生风险[7]。Sargentini等[8]发现尿NGAL诊断行心脏介入治疗患者术后发生AKI的灵敏度为81.25%。急性生理与慢性健康状况Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)评分是应用最广泛的危重症病情评估系统，可预测患者转归。有学者报道，APACHEⅡ评分对不同类型脓毒症患者的预后均有较高的评估价值[9-10]。目前APACHEⅡ评分联合尿NGAL检测对脓毒症合并AKI的早期诊断研究较少。本文探讨APACHEⅡ评分联合尿NGAL检测对脓毒症合并AKI的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2019年6月哈尔滨医科大学附属第一医院收治的符合纳入及排除标准的脓毒症198例，其中男118例，女80例；年龄35～83(65.25±8.38)岁；合并高血压31例，糖尿病26例；肺部感染78例，胆道感染40例，重症胰腺炎27例，腹腔感染25例，泌尿系感染19例，其他9例。依据住院7 d内是否发生AKI分为AKI组(n=68，其中AKI 1期23例，AKI 2期20例，AKI 3期25例)与非AKI组(n=130)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2诊断标准

1.2.1脓毒症诊断标准[11]：①体温升高(>38.3℃)或降低(<36℃)；②心率增快(>90/min)；③呼吸频率>30/min，或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)<32 mmHg；④血白细胞水平升高(>12×109/L)或降低(<4×109/L)，或未成熟粒细胞百分比>10%。若明确或高度怀疑感染患者伴有上述任意2项即可诊断为脓毒症。

1.2.2AKI诊断标准[12]：若48 h内血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L(或7 d内升高≥基线水平1.5倍)或尿量<0.5 ml/(kg·h)持续6 h以上即诊断为AKI，且AKI分期依据KDIGO分期[13]。

1.3纳入及排除标准 纳入标准：①符合脓毒症相关诊断标准[11]；②符合AKI相关诊断标准[12]；③均接受标准方案治疗。排除标准：①入院时已合并AKI；②入院24 h内病死；③有慢性肾脏疾病史或合并肾脏肿瘤；④不配合治疗。

1.4观察指标 收集所有患者的年龄、性别及入院时心率、血压、体温、血肌酐、尿NGAL、APACHEⅡ评分、治疗方法等一般资料，比较不同分期的AKI患者尿NGAL、APACHEⅡ评分，分析脓毒症患者发生AKI的影响因素，评估APACHEⅡ评分、尿NGAL检测对脓毒症合并AKI的诊断价值。

1.4.1APACHEⅡ评分[14]：分为急性生理评分(包括体温、心率、呼吸、平均血压等13项指标)、年龄评分、慢性健康状况评分(包括既往健康状况、手术方式、术后并发症)。根据患者转入ICU 24 h内的一般资料和实验室检测指标的最差值计算APACHEⅡ评分，最高分为71分，评分越高表示病情越危重。

1.4.2尿NGAL检测：所有患者入院第2日均晨起采集新鲜中段尿液3～5 ml，应用800D型高速离心机(常州市国旺仪器制造有限公司)离心(离心半径10 cm，以3000 r/min的速度离心10 min)后取上清液，采用酶联免疫吸附法测定尿NGAL水平，试剂盒购自美国BD公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1一般资料比较 与非AKI组比较，AKI组年龄>60岁、合并糖尿病、行肾脏替代治疗、行机械通气治疗所占比例升高，心率、体温、呼吸、收缩压、血肌酐、乳酸、降钙素原、APACHEⅡ评分、尿NGAL水平上升，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 是否合并AKI的脓毒症两组一般资料比较

注：AKI指急性肾损伤，BMI指体质量指数，APACHEⅡ指急性生理与慢性健康状况Ⅱ，NGAL指中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白

2.2不同分期的AKI患者APACHEⅡ评分及尿NGAL水平比较 不同分期的AKI患者APACHEⅡ评分及尿NGAL水平比较差异有统计学意义(P<0.01)；与AKI 1期比较，AKI 2期、AKI 3期APACHEⅡ评分及尿NGAL水平升高，差异有统计学意义(AKI 2期：t=3.002、P=0.004，t=10.203、P<0.001；AKI 3期：t=7.583、P<0.001，t=20.013、P<0.001)；与AKI 2期比较，AKI 3期APACHEⅡ评分及尿NGAL水平升高，差异有统计学意义(t=3.469、P=0.001，t=10.155、P<0.001)。见表2。

表2 不同分期的AKI患者APACHEⅡ评分及尿NGAL水平比较

注：AKI指急性肾损伤，APACHEⅡ指急性生理与慢性健康状况Ⅱ，NGAL指中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白；与AKI 1期比较，bP<0.01；与AKI 2期比较，dP<0.01

2.3影响脓毒症患者发生AKI的相关因素 以年龄、糖尿病、APACHEⅡ评分、尿NGAL水平、肾脏替代治疗、机械通气治疗为自变量，以心率、体温、呼吸、收缩压、血肌酐、乳酸、降钙素原为协变量，以是否发生AKI为因变量，多因素Logistic回归分析显示，年龄≥76岁、合并糖尿病、行机械通气治疗、APACHEⅡ评分≥19分、尿NGAL≥530 μg/L是影响脓毒症患者发生AKI的独立危险因素(P<0.05或P<0.01)。见表3、表4。

2.4APACHEⅡ评分、尿NGAL检测诊断脓毒症合并AKI的临床价值 ROC曲线分析显示，APACHEⅡ评分以19分为最佳截断值时，其预测脓毒症合并AKI的曲线下面积为0.832，敏感度为85.29%，特异度为80.77%；尿NGAL以530 μg/L为最佳截断值时，其预测脓毒症合并AKI的曲线下面积为0.853，敏感度为79.41%，特异度为83.85%；两者联合预测脓毒症合并AKI的曲线下面积为0.949，敏感度为94.12%，特异度为90.00%。说明APACHEⅡ评分联合尿NGAL检测诊断脓毒症合并AKI的曲线下面积、敏感度、特异度高于APACHEⅡ评分、尿NGAL检测单独使用。见图1。

表3 多因素Logistic回归分析赋值说明

注：AKI指急性肾损伤，APACHEⅡ指急性生理与慢性健康状况Ⅱ，NGAL指中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白

表4 影响脓毒症患者发生AKI的多因素Logistic回归分析

注：AKI指急性肾损伤，APACHEⅡ指急性生理与慢性健康状况Ⅱ，NGAL指中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白

图1 APACHEⅡ评分、尿NGAL检测诊断脓毒症合并AKI的ROC曲线分析

APACHEⅡ指急性生理与慢性健康状况Ⅱ，NGAL指中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白，AKI指急性肾损伤，ROC指受试者工作特征

3 讨论

AKI是脓毒症最常见的并发症之一。有文献报道，50%以上的AKI是由脓毒症引起[15]。韩静等[16]对4532例脓毒症休克进行调查，发现AKI的发生率为64.4%。本研究选取198例脓毒症，其中68例发生AKI，发生率为34.34%，低于上述报道，可能与医院等级高、医疗技术先进、对患者治疗及时有关。脓毒症合并AKI可延长住院时间，增加并发症发生率及院内病死率[17-19]。因此，准确、快速判断脓毒症患者的病情严重程度，对可能合并AKI的高危患者进行积极干预，有助于改善脓毒症患者预后。有研究显示，肾脏具有较强的代偿能力，估算肾小球滤过率降低超过50%时血肌酐才会出现显著变化，而此时已出现明显的肾损伤，导致患者错过了最佳的治疗时机[20-21]，故寻找敏感预测脓毒症患者是否发生肾功能损伤的标志物具有重要的临床意义。

NGAL属于Lipocalin家族分泌性蛋白，包含197个氨基酸残基。生理状态下，NGAL主要由近端小管细胞及活化中性粒细胞分泌，肾脏NGAL含量较低，其主要作用是促进肾祖细胞分化为肾小管上皮细胞，以满足肾脏的正常生理功能。病理状态下，肾血流量灌注不足导致肾缺血损伤，加之过度的氧化应激反应可损伤肾小管上皮细胞，导致NGAL大量分泌，促进了肾间质浸润的中性粒细胞凋亡，减轻了其对肾组织的炎症损伤，而且NGAL可促进肾小管上皮细胞修复，发挥肾保护作用。有研究报道，AKI早期时，肾小管上皮细胞可过度表达并分泌NGAL，同时使其释放进入尿液，导致尿NGAL快速、显著升高[22]。奚希相等[23]研究显示，脓毒症合并AKI患者的AKI分期越高，尿NGAL水平越高，推测尿NGAL可准确反映肾损伤严重程度。王海霞等[24]报道显示，尿NGAL以150 μg/L为最佳截断值时，预测脓毒症合并AKI的敏感度为78.8%，特异度为89.9%。本研究结果显示，AKI组尿NGAL水平高于非AKI组，且随着AKI分期升高，尿NGAL水平逐渐上升，提示尿NGAL可反映脓毒症患者肾损伤的严重程度，可能是由于肾损伤越严重，肾小管上皮细胞分泌的NGAL越多，进而使尿NGAL含量越高；多因素Logistic回归分析显示，尿NGAL≥530 μg/L是影响脓毒症患者发生AKI的独立危险因素，提示临床应密切关注脓毒症患者尿NGAL水平变化，警惕AKI的发生；ROC曲线分析显示，尿NGAL以530 μg/L为最佳截断值时，预测脓毒症合并AKI的曲线下面积为0.853，敏感度为79.41%，特异度为83.85%，说明尿NGAL检测预测AKI发生的临床价值有限。

APACHEⅡ评分是目前临床应用最广泛的危重症病情评估系统，可客观、准确、快速预测病情变化[25]。有文献报道，脓毒症患者APACHEⅡ评分与降钙素原呈明显正相关，可反映患者炎症反应程度[26]。杨燕与栗延伟[27]发现脓毒症死亡患者APACHEⅡ评分明显高于存活者，且随着病情程度的加重，APACHEⅡ评分逐渐升高，可预测脓毒症患者预后。姚乐等[28]对187例脓毒症进行研究，发现APACHEⅡ评分预测脓毒症患者预后的临床效能较序贯器官衰竭评分系统高。晋玮等[29]研究表明，APACHEⅡ评分≥19分是行心脏介入治疗患者术后发生AKI的危险因素。池锐彬等[30]研究显示，APACHEⅡ评分以21分为最佳截断值时，预测AKI发生的曲线下面积为0.83。本文结果显示，AKI组APACHEⅡ评分高于非AKI组，且随着AKI分期升高，APACHEⅡ评分逐渐上升，提示APACHEⅡ评分可反映脓毒症患者发生AKI的严重程度，可能是由于APACHEⅡ评分与体温、心率、呼吸、血压等指标有关，机体在未发生肾脏实质性损伤前，患者的基础生命体征已发生改变，其改变越明显，APACHEⅡ评分越高，表明机体自我调节能力越低，肾功能损伤越严重；多因素Logistic回归分析显示，APACHEⅡ评分≥19分是影响脓毒症患者发生AKI的独立危险因素，提示对于APACHEⅡ评分较高的脓毒症患者而言，可采用预防性措施以减少AKI发生；ROC曲线分析显示，APACHEⅡ评分联合尿NGAL检测预测脓毒症合并AKI的曲线下面积为0.949，敏感度为94.12%，特异度为90.00%，提示两者联合应用对预测脓毒症合并AKI具有较高的临床价值，且尿NGAL检测弥补了APACHEⅡ评分的不足之处。

综上所述，APACHEⅡ评分联合尿NGAL检测预测脓毒症合并AKI的效能较高，值得临床推广应用。本研究亦存在一定的缺陷，如样本量较小、没有动态评估患者病情变化、未对AKI患者预后进行分析等，有待临床进一步大规模研究证实。