维生素D2不同用药周期方案对2型糖尿病并心脏自主神经病变的疗效

程向娟，王琼康，李 静

(西安国际医学中心医院 老年病科，陕西 西安 710100)

糖尿病性心脏自主神经病变(diabetic cardiac autonomic neuropathy,DCAN)为糖尿病常见慢性并发症，尽管有多种药物及疗法有效，但尚无理想治疗方法[1-2]。维生素D(vitamin D，VD)缺乏与DCAN发生密切相关[3-5]。VD治疗糖尿病周围神经病变有效[6]，但其对DCAN是否有效及疗程尚无报道。本研究采用不同疗程VD2对DCAN疗效进行前瞻性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 2014年1月至2017年12月在我院就诊的DCAN患者200例，按照随机数字表法将患者分配入对照组,治疗3月、6月、1年组，每组各50例。另设专人进行药物分配及数据收集整理，该工作人员对药品分类不知情，均签署知情同意书。纳入标准：①2型糖尿病；②心脏自主神经病变。③诊断标准参照世界卫生组织(WHO)诊断标准及《心血管疾病诊疗指南》[7-8]。排除标准：①近1月内发生酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等严重的糖尿病并发症的患者；②既往患有心、肝、肾等严重疾病者；③妊娠及哺乳期妇女；④对该研究所使用药物过敏者。

1.2治疗方法 对照组和治疗组患者均接受降糖、营养神经药物治疗，治疗组按照体重给予VD2肌肉注射，每次5 000 IU/kg，每2周1次。根据VD2用药周期的不同为3个月、6个月、1年。治疗结束后1年为临床终点。

1.3观测指标 患者治疗前后及治疗后1年时清晨空腹抽取静脉血，采用Savant-100型检测仪通过化学发光法测定血清25羟维生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平；以美国内分泌学会推荐以血25(OH)D低于50 nmol/L为缺乏[9]。心率变异性(heart rate variability,HRV)指标(SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50)、有效率、VD缺乏率、不良反应发生情况(如高钙血症、大血管钙化、肾结石等发生率)。

1.4疗效评价 显著有效：DCAN临床表现完全消失，如心前区疼痛、胸闷、心悸、水肿；有效：临床表现有所好转；无效：临床表现未见好转，甚至加重；有效率=显著有效+有效比例。

2 结 果

2.1临床资料比较 4组性别、年龄、体重、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、HRV指标、25(OH)D以及VD缺乏率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组临床资料比较

2.2各项检查指标变化 治疗结束后治疗组心率变异指标SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50改善情况、VD缺乏率改善情况均优于对照组(P<0.01)；1年组各个指标均优于3月、6月组；3月、6月组25(OH)D水平亦有改善，但低于1年组(P<0.05)。与治疗结束时比较，治疗结束1年时4组患者心率变异指标均有下降，对照组下降更为明显，1年组症状缓解率、有效率高于3月、6月组；1年组患者25(OH)D水平高于3月、6月组，虽较治疗结束时下降，仍高于基线水平；1年组的VD缺乏率较治疗结束时有所上升，仍好于3月、6月组(P<0.05)。见表2。

表2 4组治疗结束时及治疗结束后1年时各项检测指标比较

组别例数有效率[例(%)]治疗结束时治疗后1年PNN50(×10-2)治疗结束时治疗后1年25(OH)D(nmol/L)治疗结束时治疗后1年VD缺乏率[例(%)]治疗结束时治疗后1年对照组5035(68.75)30(60.0)5.27±3.064.27±3.2447.23±10.0231.73±10.2142(84.0)44(88.0)3月组5039(68.75)33(66.0)#5.69±3.04#5.03±3.21∗#55.75±10.03#51.73±10.07#21(42.0)#24(48.0)∗#6月组5041(76.25)#▲38(76.0)#▲6.13±3.07#▲5.86±3.11∗#▲57.04±11.27#▲56.07±11.24#▲16(32.0)#▲19(38.0)∗#▲1年组5047(92.5)#▲▽45(90.0)#▲▽7.04±2.24#▲▽6.78±2.31∗#▲▽62.08±10.14#▲▽62.03±10.24∗#▲▽9(18.0)#▲▽12(24.0)∗#▲▽F/χ2值9.3201.2309.45312.34222.50123.12923.40021.100P值<0.01<0.01<0.01<0.05<0.01<0.01<0.01<0.01

注：与治疗结束时比较,*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05；与3月组比较，▲P<0.05；与6月组比较，▽P<0.05

2.3安全性评价 所有患者治疗过程顺利，各组研究对象均未发生影响继续治疗的不良反应。1年组用药时间长，未见严重不良反应。

3 讨 论

DSAN其发病机制目前尚未明确，多项研究提示可能与高血糖状态、胰岛素抵抗、自主神经病变、胃肠激素改变、胃窦-幽门-十二指肠运动失调以及糖尿病机体免疫紊乱有关[11-12]。Tsuji等[13]报道，由于代谢紊乱、微循环障碍及免疫损伤导致神经组织缺血缺氧，神经结构功能受到影响，最终造成自主神经失衡。反映心脏自主神经失衡的HRV已被用于识别心脏事件和死亡风险高的患者。低HRV是心血管疾病的预测因子稳定性好。高玮等[14]认为HRV 降低为糖尿病患者死亡发生的预测因子之一 。25(OH)D是维生素D在体内的主要存在形式，血清25(OH)D的高低可以反映人体维生素D的储存水平。既往研究显示糖尿病患者普遍存在较低的VD水平，VD缺乏与糖尿病多种慢性并发症的发生发展密切相关，VD治疗有效[5-6,15]。DCAN患者是否存在较差的VD营养状况？VD治疗是否有效，以往研究尚无涉及。本研究显示，DCAN患者与其他糖尿病慢性并发症患者类似，同样存在较低VD水平及较高的VD缺乏率。补充VD可改善DCAN患者的VD营养状况及HRV指标的结果，且无明显的副作用，与既往补充VD有利于心血管健康的结论一致[13]。VD治疗各亚组间结果比较，1年组治疗结束时心率变异指标SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50改善情况优于3月、6月组；有效率高于3月、6月组。3月、6月组25(OH)D水平亦有改善，但低于1年组；1年组的VD缺乏率改善情况也优于3月、6月组。VD用药周期不同，治疗结束后1年时检测的25(OH)D浓度、心率变异指标改善程度不同；VD用药时间越长，心率变异指标改善越明显。与3月、6月组相比，1年组患者VD缺乏率、心率变异性结果显示更有益的改善。显示较长周期VD2应用，对DCAN具有更好的疗效。

综上所述，本研究通过使用相同剂量的VD2，设计不同的用药周期，发现VD2与DCAN的发生发展关系密切，补充VD2可有效改善DCAN患者的VD营养状况及心脏自主神经功能，较长治疗周期较短周期具有更好效果。