非医疗因素对老年急性髓性白血病诊疗规范化及预后的影响

周巧林，许芳，文菁菁，胡宏，刘宜平，苏静，石林，屈玟，张亚

（绵阳市中心医院血液科,四川 绵阳）

0 引言

急性髓系白血病（Acute myelogenous leukemia，AML）是常见的血液系统恶性肿瘤，中位诊断年龄是65-70岁，随年龄增长，发病率升高。70% 的AML 发生于60岁以后[1-3]。老年AML 患者具有独特的生物学及临床特征，总体预后较年轻患者差。老年AML 的治疗选择，除外年龄、性别、体能状况、遗传学分层等生物学因素，诊断的完整性、付费方式等非医疗因素也可能影响治疗方式的选择，从而影响预后。本研究回顾性分析了我院诊治的老年AML 患者的临床资料及生存情况，探索对诊疗规范及预后的影响因素，为老年AML 的适宜治疗的选择提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2003年1月至2018年06月绵阳市中心医院血液科收治的179例初治老年（≥60岁）AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者，其中男性107例，女性72例，患者诊断均符合WHO 诊断标准。

1.2 治疗情况

非积极治疗、病初积极治疗、全程积极治疗。非积极治疗组指，一旦确诊，拒绝所有抗白血病治疗患者。病初积极治疗组指，诱导治疗阶段选择抗白血病治疗，巩固阶段或首次缓解治疗后拒绝进一步抗白血病治疗；全程积极治疗指诊断明确后规律治疗，选择标准或减低剂量化疗、小剂量化疗、最佳支持治疗等。其中全程积极治疗包括：1）标准治疗或预激治疗：标准剂量Ara-C（100mgm2·d）联 合IDA（8～12mg/m2·d）或DNR（40mg/m2·d1-5）或Mitox（6mg/m2·d1-3）或高三尖杉酯碱（2mg/m2）。小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C 为基础的CAG、HAG等方案，A：Ara-C；C：Acla；H：HHT）；地西他滨联合小剂量化疗等。2）最佳支持治疗或减量化疗：抗感染、成分输血, 小剂量Ara-C（20mg，每日2 次，连用10d），地西他滨（20mg/m2·d，5-10d）。

1.3 评价标准

疗效判断标准参照《血液病诊断和疗效标准》第3 版，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和未缓解（NR）。总生存期（OS）定义为第1 次确诊为AML 至死亡或随访截止的日期。随访时间为AML 诊断至死亡或随访截止的日期。随访时间截至2018年06月30日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，组间率的比较用χ2检验或Fisher，s 精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，并应用Log-rank 检验进行组间比较，采用COX 比例风险模型进行多因素分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床及实验室特点

179例患者中位年龄69岁（60～87岁）。我院老年AML 患者医保覆盖率为91.6%，其中33例为社保，38例为居保，93例为新农合，仅14例患者为自费，以新农合为医保主体。不良预后因素方面，体能评分≥3分比例29.6%；49.7% 有一个或多个合并症；16.8% 为继发白血病，29例为骨髓增生异常综合征转化而来，1例为乳腺癌继发。诊断规范性上，仅29例患者进行了完整的MICM检查，其余患者仅完善骨髓形态学±流式细胞术。进一步分析发现，新农合患者未完成完整MICM 检查的比率为90.3%（84/141），明显多于社保及居保患者，差异有统计学意义（P=0.043）。非积极治疗组中，未完成完整MICM检查的比例为95.9%（70/73）明显多于治疗组，差异有统计学意义（P=0.003）。

2.2 患者治疗情况

治疗方案包括非积极治疗，病初积极治疗，全程积极治疗，各自比例分别为40.8%（73/179）、40.2%（72/179）、19.0%（34/179）。73例非积 极治疗，其中，新 农 合占58.9%（43/73）。进一步分析显示，年龄、MICM 检查完整性、诱导缓解情况是影响治疗的选择的相关因素，而性别、体能状况、遗传学分层、医保类型统计学无显著差异，见表1。

表1 179例老年AML 患者治疗选择的影响因素分析

2.3 生存分析和预后

截至随访结束，179例老年AML 患者中存活9例。经初始诱导治疗后，19例获得CR，12例获得PR，缓解率29.2%（31/106），CR 率仅17.9%（19/106）。生存分析的有效病例数为105例，中位OS时间为81 天，OS ≥12月的24例（22.9%），3年OS 仅为3.8%。分析可能影响生存时间的原因如下：

2.3.1 年龄对生存时间的影响

根据不同年龄进行分层，随访到患者105例，＜70岁63例，≥70岁42例，两组的中位生存时间分别为112 和52 天。差异有统计学意义（P=0.031，图1）。

图1 年龄对生存时间的影响

2.3.2 治疗选择对生存时间的影响

本研究非积极治疗组34例，病初积极治疗组39例，全程积极治疗组32例。各组中位生存时间分别为3、31、194 天，非积极治疗组生存时间明显缩短，差异有统计学意义（P=0.000，图2）

图2 治疗选择对生存时间的影响

2.3.3 体能状况对生存时间的影响

根据患者初次诊断时的一般状况，采用国际通用的评分指数（ECOG）进行评分，分为ECOG 0-1分和ECOG 2-4分，两组有效随访患者分别为76例和29例，中位生存分别为130 和36 天，生存时间差异有统计学意义（P=0.000，图3）

图3 不同体能状况的老年AML 患者的生存分析

2.3.4 诱导缓解对生存时间的影响

经诱导治疗，获得PR 或CR 为有效，NR 为无效，两组的有效随访患者分别为7例、30例，中位生存时间分别为446、56 天，生存时间差异有统计学意义（P=0.001，图4）

图4 患者初始诱导疗效对生存时间的影响

2.3.5 初治时白细胞计数对生存时间的影响

根据患者初次诊断时的白细胞计数，分为白细胞计数≥100×109/L 和＜100×109/L，两组有效随访患者分别为16例和89例，中位生存分别为84 天和45 天，生存时间差异有统计学意义（P=0.025，图5）

图5 患者初治时白细胞计数对生存时间的影响

2.3.6 经单因素分析

遗传学分层低中危vs 高危，差异无统计学意义（P=0.694），MICM 完成完整vs 不完整，差异无统计学意义（P=0.866）。

2.3.7 预后的多因素分析

结果显示体能状况差（ECOG3-4分）、高白细胞水平（≥100×109/L）独立的预后不良因素。

3 讨论

随着医疗条件的改善、诊疗的越加规范，年轻AML 患者的生存率有显著改善，老年AML 也有所获益，但老年患者的总体预后仍不乐观。老年AML 患者由于其独特的生物学特征，合并症发生率更高、器官功能的老化、治疗相关毒性增加等，且个体差异很大，导致治疗有效率低于年轻患者，而死亡率远高于年轻患者[4]。除外治疗方案选择对预后的影响，多因素研究显示，非医疗因素如遗传学分层、体能状况、年龄、有无脏器合并症、初治时白细胞数等可能是影响预后的独立因素[5-6]。因此，本研究我们拟对治疗方案外的可能与诊疗规范性及预后有关因素进行分析和探讨。

绵阳地区老年AML 患者医保方式以新农合为主体。AML 的规范诊断，应包括骨髓形态学、免疫组化及流式细胞学、细胞及分子遗传学、染色体核型分析等检查，以指导治疗策略及预后。本研究中，完整的MICM 检查完成率低，仅16例，新农合组、未治疗组占比高，可能因素为，本地区经济欠发达，患者及家属对疾病的认知以及经济因素影响着检查的完整性。

老年AML 患者预后较年轻患者差，国外文献报道，老年AML 中位OS时间为7.8个月左右，1年OS 率为37.4%左右。即使接受化疗，5年生存率仅为15%左右[7]。国内文献报道，化疗组患者中位0S时间较最佳支持治疗组长，分别为210 d 和90d[8]。而本研究患者中位OS时间为81 天，OS ≥12月的24例（22.9%），3年OS 仅为3.8%。分析原因可能与本地区经济状况欠发达有关，放弃治疗率高，药物治疗和支持疗法均不能达到预期。

多数研究认为适当的标准强度化疗的患者的CR 率及OS 均高于非标准强度治疗组，由此，治疗方案是影响老年AML 患者预后的重要因素[9-10]。另外，另一项研究显示，标准强度化疗的预后亦优于去甲基化质量组，该研究中，老年AML 患者接受7+3 标准方案化疗和去甲基化治疗的OS分别是14.7月vs 4.3月[11]。但是，除外治疗因素，年龄、体能状况、初治白细胞数、遗传学因素也是影响生存时间的重要因素。

年龄对预后的影响有较多争议，有的研究显示年龄是独立不良预后因素，有的显示为非独立预后因素[12-15]。本研究中，单因素分析，年龄是影响OS 的危险因素，但年龄不是独立预后不良因素。本研究中60-69岁组3例生存时间大于3年，大于5年为2例，而≥70岁组仅1例大于3年，无存活5年的患者。9例患者年龄≥80岁，多数生存不超过4月。本研究中，1例＞80岁的AML 患者OS 为1797 天，该患者采用的标准方案化疗。故需考虑年龄并不是独立危险因素，相对“健康”的患者可考虑标准强度化疗。

老年AML 患者体能状况年轻患者差，合并症更多，是影响治疗选择的重要因素。ECOG 体能状态＜2分及合并症少的患者对标准化疗有着更好的耐受，治疗相关毒性作用更小。[16]另外，不同的合并症评分系统，对预后评估可能存在差异性，万伟等的研究中显示，合并症评分系统CCI优于HCT-CI 以及CIRS-G，对OS 有较好的预测价值[8]。本研究中，ECOG＜2分是预后影响因素，且是独立不良预后因素；而有无合并症，差异并无统计学意义。因此，合并症并不一定是老年AML 的相关预后因素。对于老年及年轻患者，初诊时为高白细胞白血病，是预后不佳的因素之一[17-18]。本研究中，初治白细胞水平≥100×109/L，是影响OS时间的有效因素，且是影响OS时间的独立危险因素。

遗传学分层是影响老年AML 患者预后的重要因素，且多数研究表示，遗传学分层是独立危险因素[18]。一项包含98例老年AML 患者的研究，老年患者有着更高的TP53、PTPN11、RUNX1、TET2、ASXL1 基因突变率，有着DNMT3A 、TP53 突变的患者CR 明显降低，FLT3-ITD 、DNMT3A、TP53 突变的患者OS 也明显更差。并且FLT3-ITD 和TP53 突变是独立不良预后因素。相反，PTPN11 突变有着较好的预后，并且是独立预后良好因素[19]。而本研究中，单因素分析显示，遗传学分层低危组、中危组、高危组的OS 差异无统计学意义，分析原因可能是，本研究中心处于经济欠发达地区，本研究中老年AML 患者进行完整的MICM 检查的比例较低，约16.4%，绝大多数患者处于高危组，低中危组病例数仅3例，样本量小，结果缺乏充分的证据。

4 结论

老年AML 患者的预后明显较年轻患者差，治疗具有挑战性，而绵阳本地区经济欠发达，进行规范MICM 检查的患者比例较少，本研究中ECOG 评分＞2分和初治时白细胞计数≥100×109/L 是预后的独立不良预后因素，对于未行完整MICM 检查的患者，尽可能筛选出相对“健康”患者，进行倾向标准强度的治疗，可能是改善本地区老年AML 患者生活质量和生存时间的有效措施。