二甲双胍对糖尿病前期合并乳腺癌患者化疗中血糖的影响

穆小伟，雷建灵，温珍平，焦雪琴

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古医科大学附属人民医院,内蒙古 呼和浩特）

0 引言

乳腺癌(BC)是最常见的癌症类型之一，近来成为美国和中国女性死亡的主要原因之一。据估计，2016年美国约有246660个新增病例和40,450个死亡病例[1]。在中国，乳腺癌是女性中最常见的癌症，2015年报告的新发病例约为26.8 万例，占所有新癌症病例的15%[2]。尽管已经实施了许多措施来进行早期检测和诊断，但死亡率仍然很高。事实上，在2015年，中国约有69500例患者由于乳腺癌的复发和转移而死亡。大约16%的乳腺癌患者患有糖尿病[3]。乳腺癌与糖尿病的共存可以改变治疗方案和化疗的毒性[4]，对预后有负面影响[5]。糖尿病被认为是一种独立的乳腺癌预后风险因素[6]。

空腹血糖受损和糖耐量减低都包括在糖尿病前期里，它们的血糖值介于正常血糖水平与糖尿病之间。根据世卫组织的数据，超过2.2 亿人患有糖尿病。国际糖尿病联合会估计，到2025年，葡萄糖耐量减低的人数将增加到4.72 亿人(占成人人口的9%)，其中约40-50%的人将发展为2 型糖尿病(T2DM)[7]。可以看出，如不及时治疗糖尿病前期患者，迟早他们会发展为真正的糖尿病患者，然而，化疗后导致血糖升高，引发糖尿病也是不容忽视的一个重要因素。

本研究选取乳腺癌合并糖尿病前期患者80例，观察二甲双胍化疗期间对血糖的干预作用，取得较好的效果。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2015年9月至2018年4月在我院手术病理证实为浸润性乳腺癌，选取Ⅱ、Ⅲa 期患者，（分期按照NCCN指南的TNM分期），年龄在32～64岁之间，平均年龄44.12岁，初次化疗，方案均含紫杉醇类药物（TC 或TAC 或TP），既往无糖尿病病史的女性。对其中空腹血糖（FBG）介 于5.6～7.0mmol/L 之 间 或 餐 后2h 血 糖（PBG）介 于7.8mmol/L～11.1 mmol/L 之间，或糖化血红蛋白（HbA1c）介于6.1%～6.5%之间的患者行单次口服75g 葡萄糖耐量试验（OGTT），参照1999年世界卫生组织（WHO）/国际糖尿病联盟（IDF）提出的诊断标准，确定糖尿病前期患者。排除标准：化疗前6个月使用过激素类药物，有甲亢及其他肿瘤患者。共入选患者80例，按排列表随机分为治疗组（n=40）和对照组（n=40）。紫杉醇预处理严格按照说明书进行。

1.2 研究方法

2 组患者均行饮食指导并进行适量运动，治疗组在化疗期间同时口服降糖药物二甲双胍（每日1～2g，分两次随餐服用）控制血糖。2 组均于化疗前、第6周期化疗结束14 天后化验空腹血糖、餐后2h 血糖、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白、C 肽、身高、体重（BMI 计算采用术前体重，体重随访采用术后体重）、腰围(WC)，计算体质指数(bodymassindex，BMI)、腰高比(waisttoheightratio，WHtR)及腰臀比(waisttohipratio，WHR)，计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），和胰岛素分泌功能指数(HOMA-β)。对第6周期化疗结束14 天后2 组中空腹血糖低于7.0mmol/L、餐后2h 血糖高于11.1mmol/L 的患者再次行葡萄糖耐量试验，明确糖尿病发生率，其中治疗组试验前停服二甲双胍1周。

1.3 统计学方法

用Excel 整理原始资料，SPSS 17.0 软件进行统计学分析，所有指标均以±s表示，两组间计量资料的比较采用独立样本t检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组与对照组临床资料的比较

治疗组与对照组化疗前后体重、肝功、肾功、血压、腰围、腰高比、腰臀比、BMI 均无统计学差异（P＞0.05）。见表1 和2。

表1 治疗组与对照组临床和实验室资料分析

表2 治疗组与对照组临床和实验室资料分析

2.2 治疗组和对照组化疗前后FPG、PBG、HbA1c 的比较以及化疗后糖尿病发生率

化疗后，对照组FBG、PBG、HbA1c、FINS、HOMAIR 、HOMA-β 较化疗前均有升高，差异有统计学意义（均P＜0.01）,而治疗组化疗前后差异无统计学意义。经单次OGTT，治疗组8例确诊糖尿病，对照组20例确诊糖尿病，，两组糖尿病发生率的差异有统计学意义（P＜0.05），可以看出口服二甲双胍治疗组对糖尿病前期乳腺癌患者的血糖控制较理想，可改善化疗后糖尿病的发生率（见表3）。

表3 治疗组和对照组化疗前后FPG、PBG、HbA1c 的比较以及化疗后糖尿病发生率

2.3 治疗组和对照组化疗前后胰岛β 细胞功能的变化

化疗后，对照组FINS、HOMA-IR 较化疗前均有升高，差异有统计学意义（均P＜0.01)（见表4）。

表4 治疗组和对照组化疗前后胰岛β 细胞功能的变化

3 讨论

含紫杉醇的化疗方案是治疗乳腺癌有效的化疗方案之一。该方案存在较多副作用，诸如中性粒细胞减少，胃肠道反应，过敏反应，肝肾功能异常，脱发等，但无论哪一种方案都较少提及血糖升高以及二甲双胍干预化疗所引起的血糖异常的有效性。本研究结果证实化疗后可以诱发乳腺癌患者血糖异常，增加了糖尿病发生的风险。化疗引起血糖升高的机制有以下几种可能：（1）乳腺癌常用的化疗方案紫杉醇、环磷酰胺对胰岛β 细胞的直接损伤，导致胰岛素分泌与合成受影响，从而引起糖尿病。（2）化疗时使用的辅助用药如地塞米松、利尿剂、粒细胞集落刺激因子引起血糖异常。

乳腺癌是最常见的一种类型的女性癌症[8]，乳腺癌的起源是隐蔽的，它的进展是迅速的，死亡率很高。随着生活水平的发展，2 型糖尿病的发病率迅速增加[9]。目前，许多研究发现T2DM 是一种系统性疾病，并与几个人类恶性肿瘤的发展有关[10,11]。马等人[12]分析了865例早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的预后，并证明了TNBC 合并T2DM的患者的无病生存时间(DFS)缩短,远处转移更频繁。

2 型糖尿病(T2DM) 被认为是许多人类癌症的危险因素。2 型糖尿病患者（T2DM）与一般人群相比，罹患特定类型癌症的风险增加[13]。高血糖是T2DM 患者最直接的内部环境变化之一[14]。在Sun 等[15]的研究中发现，与没有T2DM 的浸润性导管癌患者相比，患有T2DM 的IDBC（浸润性导管癌）患者的肿瘤体积更大，淋巴和远处转移的频率更高，患者的存活率更低。因此，T2DM 可能会促进肿瘤生长和乳腺癌的侵袭。Charlot[16]等人的研究结果首次证实了2 型糖尿病与黑人女性乳腺癌死亡率呈正相关。Zhao 等[17]的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，患有糖尿病的乳腺癌患者的总生存时间短了51%，DFS 缩短了28%。Tang[18]等从2014年5月到2015年1月在癌症康复俱乐部开展了一项横断面调查发现，不论是乳腺癌患者合并1 型还是2 型糖尿病，其生活质量均明显下降。Zeng 等[19]的研究数据表明患有糖尿病的ER（+）乳腺癌的女性对化疗的反应较差。

此外，我们的临床医生发现乳腺癌患者合并糖尿病时会改变治疗方案，而且糖尿病的共存会增加化疗相关毒性的风险，导致患者得不到积极的或最佳的治疗，从而对预后有负面影响。因此早期发现乳腺癌患者中糖尿病前期的患者至关重要，尽可能保护这些患者的胰岛功能是一项迫在眉睫的事情。

所以，对于乳腺癌的患者处于糖尿病前期的患者需要积极控制血糖。糖尿病前期的控制方法主要是控制饮食，适量运动，必要时口服药物。但处于化疗中的患者需要良好的、营养均合理的膳食，以便增加机体抵抗力应对化疗引起的不良反应，化疗后机体抵抗力减弱，乏力、纳差明显，白细胞降低，容易引起感染，不适合较为剧烈的长时间的户外运动。故需要借助一种有效的药物来控制乳腺癌合并糖尿病前期患者的血糖，降低糖尿病的发生率。我们科的实验发现二甲双胍能使乳腺癌合并糖尿病前期的患者化疗后血糖波动减小，甚至改变糖尿病的前期状态，有的患者甚至可以使自己的血糖在二甲双胍的保护下控制很理想。

Sonnenblick 等[20]研究发现二甲双胍可以改善初期her2 阳性和激素受体阳性的乳腺癌合并糖尿病患者的不良预后。强化或松散的血糖控制可能会影响乳腺癌患者的预后。二甲双胍治疗已被证明能降低乳腺癌患者的全因死亡率[21]。Jacob 等人[22]选取最初诊断为乳腺癌(2004-2013)的妇女,研究了4953 名患有乳腺癌合并糖尿病的女性，平均年龄为71.4岁。在5年的随访中，在乳腺癌合并糖尿病的妇女中使用二甲双胍和肠促胰岛素可以降低肿瘤转移的风险。Mayer 等人[23]证明二甲双胍能改善乳腺癌、肺癌和子宫内膜癌接受化疗的患者的生存，并能提高乳腺癌和结肠癌细胞的化疗效果。

众所周知，二甲双胍是一种有效的抗高血糖剂。它能减少高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，并降低T2DM 病人的血糖浓度，而不会引起高血糖症。此外，二甲双胍还能减少肠道内的葡萄糖吸收，提高脂肪组织和骨骼肌的胰岛素敏感性和利用率。现在，二甲双胍已被推荐为许多专业糖尿病组织新诊断为T2DM 的第一线口服治疗，故我们选择二甲双胍进行血糖干预。在我们的研究中发现，口服二甲双胍的治疗组血糖控制比对照组好，化疗后血糖波动小，二甲双胍干预后化疗前后 FBG、 PBG、 HbA1c、FINS、HOMA-IR 的差异无统计学意义，化疗后均低于对照组，而且糖尿病发生率明显减低，治疗有效、安全、副作用少。

综上所述，我们临床医生应该在治疗晚期乳腺癌的过程中监测血糖水平，并采取行动维持正常的血糖水平。比如生活方式干预（控制饮食）和药物干预（二甲双胍等的使用）。二甲双胍可减少肝糖原的输出，增加组织对胰岛素的敏感性，不良反应少，价格低廉。我们的研究得出结论，对于乳腺癌合并糖尿病前期的患者，化疗同时每日口服二甲双胍片剂治疗，可以有效地改善胰岛素抵抗，控制血糖，降低糖尿病发生率，从而减少住院时间，降低医疗费用，对医生和患者来说都是一个不错的选择。。