沙库巴曲缬沙坦钠对射血分数降低的慢性心力衰竭病人心功能及神经内分泌激素水平的影响

刘春田 王晓娟

CHF是由多种原因导致心肌病变、心脏负荷过度或心脏舒张受限，引起心脏收缩或舒张功能障碍，从而出现的一组由于体循环、肺循环淤血和心排血量降低引起的症状和体征[1]。它是心血管疾病病人重要的死亡因素之一，近些年CHF的发病率与死亡率逐年增加，尤其是老年病人[2-4]，病人的预后及生活质量较差。如何提高CHF病人的预后及生活质量一直以来都是临床工作的重点。沙库巴曲缬沙坦钠是抗心力衰竭(心衰)新药物，它能同时拮抗血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶而发挥抗心衰作用，已证实它能降低CHF病人的死亡风险[5]，然而目前鲜有关于该药对老年CHF病人疗效观察的报道。本研究观察了沙库巴曲缬沙坦钠对射血分数降低的老年CHF病人的心功能及神经内分泌激素的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2019年6月在西安交通大学第二附属医院老年病科住院治疗的老年CHF病人48例，随机分为对照组和观察组，每组各24例。对照组男14例，女10例，年龄70～85岁，平均(77.4±4.8)岁；观察组男12例，女12例，年龄70～85岁，平均(78.6±5.3)岁。所有病人均符合CHF的诊断标准[4]。纳入标准：年龄≥70岁；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；LVEF<40%；常规抗心衰治疗仍反复发作。排除标准：严重肝肾功能衰竭、心源性休克、恶性肿瘤者；对药物过敏及不能耐受者。

1.2 研究方法 对照组病人予以血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂等常规抗心衰药物治疗。观察组病人在上述常规治疗基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠(北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20171054)，沙库巴曲缬沙坦起始剂量为25 mg/次，口服，2次/d，若能耐受1周后逐渐加至100 mg/次，口服维持，2次/d;若病人之前服用ARB或ACEI，需在用药前停用，其中ACEI需停用36 h进行洗脱以防止其与沙库巴曲缬沙坦联合作用导致血管性水肿。2组病人均连续治疗3个月，然后评价治疗前及治疗后2组病人心功能及血浆神经内分泌激素(去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮)水平改变情况。

1.3 观察指标 (1)心功能指标：6 min步行距离(6MWD)：由同一医师对2组病人分别测量入院时及3个月后复诊时的6MWD；(2)心脏超声：由同一名经验丰富的B超医师采用美国西门子红杉树512超声仪器测量2组病人入院时及3个月后复诊时LVEF、左室舒张末期内径及左心室后壁厚度；(3)神经内分泌激素检测：采集入院后第2天及3个月后晨空腹静脉血，采用放射免疫法检测血浆去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组年龄、性别、伴发疾病构成比及用药史比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较(n,%，n=24)

2.2 2组治疗前后心功能比较 治疗前2组6MWD、LVEF、左室舒张末期内径及左心室后壁厚度差异均无

统计学意义(P>0.05)，治疗后2组6MWD和LVEF均较治疗前增加(P<0.05)，且观察组较对照组更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,2组间左室舒张末期内径及左室后壁厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后心功能指标比较

2.3 2组治疗前后血浆神经内分泌激素的比较 治疗前2组病人血浆去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组上述激素水平均较治疗前下降(P<0.05)，观察组较对照组下降更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血浆神经内分泌激素水平比较

3 讨论

CHF是严重威胁全球人类健康的疾病之一，给国家和家庭带来沉重的经济负担[6]。流行病学调查显示,目前全球有超过6200万的CHF病人，发达国家发病率大约为1%～2%，发展中国家发病率约为1%～5%[7]，在我国心衰病人估计有420万，每年大约新发50万[8]。CHF的发病率随着年龄增长而升高，研究显示70岁以上人群中CHF的发病率超过10%[7]。由于老年CHF病人常伴有多种其他疾病，临床治疗上常缺乏有效的手段，预后不佳。

目前心衰治疗主要针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统及利钠肽系统，以抑制心室重构，延缓心衰的进展。沙库巴曲缬沙坦钠是新型抗心衰药物，其主要成分沙库巴曲和缬沙坦按照1∶1摩尔比例配比。缬沙坦可拮抗血管紧张素Ⅱ受体，而沙库巴曲可抑制脑啡肽酶。脑啡肽酶对人体许多肽类激素有降解作用，其中包括利钠肽类[9]。利钠肽类激素主要有A型利钠肽(A-type natriuretic peptide，ANP)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，其中ANP主要由心房肌细胞合成和分泌，BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，二者具有促进排钠、利尿和舒张血管等作用[10-11]，沙库巴曲可通过抑制脑啡肽酶减少ANP、BNP降解，增加循环ANP、BNP含量。故沙库巴曲缬沙坦钠具有抑制RASS及提高利钠肽双重作用[12]。2014年PARADIGM-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠能明显降低心血管事件导致的死亡及再住院的发生率[5]，另外其他诸多研究也进一步证实它是安全有效的[13-14]。在2015年沙库巴曲缬沙坦钠被FDA及欧洲药监局批准用于射血分数降低的心衰病人的治疗。然而目前在老年心衰人群中使用该药物缺乏足够的证据，尤其缺乏真实世界的临床试验数据[15-16]。本研究结果发现沙库巴曲缬沙坦钠能有效改善射血分数降低的老年CHF病人的心功能。

心衰时神经内分泌系统如RASS、交感神经系统会过度激活，产生大量去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等神经内分泌因子，这些因子在心衰发生发展中也发挥关键作用[17]。本研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠可以降低射血分数降低的老年CHF病人血浆中神经内分泌因子水平。日常活动能力也是评价心功能改善的重要指标，本研究选用6MWD指标来评估CHF病人的日常活动能力，结果发现沙库巴曲缬沙坦钠治疗后6MWD明显提高，这与Beltran等[17]研究结果一致。

总之,本研究证实沙库巴曲缬沙坦能有效改善射血分数降低的老年CHF病人的心功能，还能抑制神经内分泌激素的分泌，从而提高病人的预后及生活质量。