老年新诊断2型糖尿病病人血糖变异性与炎症因子及微血管病变关系的探讨

李东霞 陈书艳 王燕 魏璐 刘芳

T2DM发病率随年龄增长而增加，还存在着许多糖耐量异常和未被诊断的病人，是老龄化社会应高度重视的群体。T2DM病人在新诊断时就可能存在早期微血管病变，但可无任何临床症状，糖尿病肾病(DN)为常见的严重微血管并发症之一，病情一旦发展至中晚期极有可能加重至不可逆转，因此早期发现和干预DM肾损伤是改善病人预后的一项重要诊治目标。本研究旨在探讨血糖变异性对老年新诊断T2DM病人DN、炎症因子水平的影响，以及Cys C在早期肾损伤病情评估中的意义。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年1月至2019年6月我院老年科新诊断的T2DM病人，T2DM诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准，尚未服用任何降糖药物治疗，无急性代谢紊乱、严重心脑血管病、肝功能不全、肾脏的实质性病变、感染、使用大剂量糖皮质激素及肾毒性药物等，且无严重高血糖状态。病人均签署知情同意书。所有病人根据24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)分为2组，UAER<25 mg/L为正常蛋白尿组(33例)，其中男28例，女5例，平均年龄(66.64±5.26)岁；UAER 25～200 mg/L为早期DN组(32例)，男29例，女3例，平均年龄(67.25±5.77)岁。另选择30例同期健康体检者作为正常对照组，男25例，女5例，平均年龄(65.40±4.34)岁。3组年龄、性别及构成比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 临床生化指标测定：病人在避免剧烈运动情况下，连续3次留取24 h的尿液，混匀后留取10 mL标本，检测尿微量白蛋白。病人和健康体检者均素食3 d以上，于清晨测肱动脉血压，空腹采集静脉血，用全自动生化分析仪测定FPG、餐后2 h血糖(2hPBG)、HbA1c、BUN、血肌酐(SCr)、血脂、Cys C。炎症因子指标胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IL-6、TNF-α采用ELISA方法测定， hs-CRP采用乳胶凝集比浊法，全自动生化分析仪检测。

1.2.2 血糖变异性评估：血糖变异性即血糖波动性，为血糖水平在峰值和谷值间震荡的非稳定状态。采用动态血糖监测系统(CGMS)(美奇医疗器械有限公司)对病人进行连续72 h血糖监测，CGMS感应探头置于上臂皮下组织，共记录1440个血糖值，采集的CGMS数据通过专用软件进行分析，计算出下列血糖波动参数：血糖标准差(SD)用于估测日内血糖波动幅度的简易参数，平均血糖波动幅度(MAGE)用于反映日内血糖的波动变化，日间血糖绝对差值(MODD)用于评估日间血糖波动。

2 结果

2.1 3组一般资料及血生化指标水平比较 3组年龄、血压、TC、HDL-C、LDL-C、BUN、SCr水平差异均无统计学意义(P>0.05)。T2DM组的FPG、2hPBG、HbA1c、TG水平均高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。早期DN组2hPBG高于正常蛋白尿组，差异有统计学意义(P<0.05)；Cys C水平高于正常蛋白尿组及正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组一般资料及血生化指标水平比较

2.2 T2DM病人血糖变异性比较 早期DN组SD、MAGE、MODD均大于正常蛋白尿组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 正常蛋白尿组和早期DN组血糖波动参数比较

2.3 T2DM病人炎症因子水平比较 早期DN组炎症因子水平大于正常蛋白尿组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 正常蛋白尿组和早期DN组炎症因子水平比较

2.4 老年T2DM慢性并发症相关影响因素Logistic多元回归分析 以T2DM是否合并DN为应变量，以FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C、MAGE为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示Cys C、MAGE是DN发生的危险因素。见表4。

表4 老年糖尿病慢性并发症的相关影响因素分析

3 讨论

有研究表明，DN的发生发展不仅与血糖水平相关，且与血糖水平的非稳定状态血糖变异性存在着更大的联系[1-2]。DCCT研究队列分析指出，长期的血糖波动促进了DN的发展[3]。T2DM病人糖代谢紊乱不仅存在整体血糖水平的升高，还有日内及日间血糖波动幅度的增加。作为传统血糖监测方法的一种有效补充，CGMS比传统的自我血糖监测更能观察到详细的血糖波动[4]，更能反映血糖的变异性。

本研究对老年新诊断T2DM病人进行血糖变异性评估，CGMS血糖波动参数分析显示，早期DN组的SD、MAGE、MODD均大于正常蛋白尿组，差异有统计学意义，前者的血糖波动更加明显，血糖水平更不稳定，表明血糖变异性很可能与微血管病变密切相关，这与已有研究结果相一致[1，5]。亦有报道指出导致T2DM慢性并发症发生的因素除持续性高血糖外，波动性高血糖更能促进慢性血管并发症的发生与发展，血糖波动大者发生T2DM微血管病变的风险更大，是并发症的相关危险因素[2,5]。

DN发生机制涉及糖脂代谢紊乱、血液动力学、血液流变学异常等多个环节。间断高浓度葡萄糖环境中肾小管细胞增殖速度更快，炎症因子表达水平更高，血糖波动幅度的增加加重了肾脏的损害[6]。本研究炎症因子检测显示，老年早期DN组IGF-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于正常蛋白尿组，表明前者血糖波动变异性大可能导致炎症反应加重，炎症因子分泌增加，过度分泌的炎症介质通过多条信号转导途径相互激活作用使机体持续处于微炎症状态中，引起肾脏微血管病变。

DN早期通过临床干预是可以逆转的，因此监测肾脏功能，及早诊治，才有可能控制和延缓肾脏病的进一步发展。Cys C是一种低分子量蛋白质，已有研究证实是肾脏功能早期损害的敏感指标，其血清浓度与肾功能损害程度高度相关，能够准确反映人体GFR的变化[7-8]。本研究显示，各组间血Scr和BUN均在正常水平，差异无统计学意义。而T2DM病人CysC水平均高于正常对照组，且早期DN组又高于正常蛋白尿组，差异有统计学意义。表明CysC能较早、敏感地反映肾功能变化，是评价肾功能早期受损的重要指标，对早期诊断DN具有重要的临床意义，这与相关报道一致[8-9]。

反映血糖波动性的常用评估参数SD、MAGE、MODD可从不同的角度反映日内及日间血糖波动的幅度与程度，其中MAGE能更好地反映日内血糖的波动变化，故本研究选择MAGE作为自变量进行Logistic多元回归分析，结果提示MAGE是T2DM合并DN的相关影响因素。目前对于血糖波动与T2DM慢性并发症之间的相关性尚存在争议，两者关系有待进一步的研究加以阐述。本研究回归分析中Cys C作为另一自变量亦是DN的相关影响因素，Cys C升高不仅可作为提示T2DM慢性并发症的参考指标，还可能是慢性并发症的独立危险因素[10]。

综上所述，血糖波动变异性大可能增加了老年新诊断T2DM病人炎症因子的表达，其发生糖尿病肾损伤的风险增大，表明血糖波动可能是糖尿病慢性并发症的危险因素，老年DN早期Cys C水平即有变化，有助于微血管病变的早期诊断。本研究观察对象局限于新诊断T2DM病人，样本量偏少，仍有待于不同病程T2DM病人参与的大样本、多中心的研究。老年人往往存在胰岛素抵抗，糖耐量逐渐下降，血糖波动增大，不仅要控制持续高血糖，而且应减少血糖的波动，从而减少或延缓糖尿病并发症的发生。